Browsing by Author "Oliveira, Líliam Teixeira"
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Item Desenvolvimento de nanossistemas e avaliação biológica em modelos experimentais de infecção pelo Trypanosoma cruzi e Plasmodium sp.(2014) Oliveira, Líliam Teixeira; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado; Diniz, Lívia de Figueiredo; Afonso, Luís Carlos Crocco; Oliveira, Mônica Cristina de; Magalhães, Nereide Stela Santos; Mosqueira, Vanessa Carla FurtadoA malária e a doença de Chagas são duas doenças parasitárias de grande importância em termos de morbidade e mortalidade no mundo. Entretanto, a quimioterapia disponível é até o momento, com algumas limitações. A nanotecnologia é uma estratégia nova e foi foco deste trabalho para o desenvolvimento de nanocarreadores adequados para o tratamento dessas duas doenças. A administração intravenosa de diferentes doses e tipos de nanocápsulas (NC) poliméricas de ácido poli-(D,L)-lático (PLA), ácido poli- (D,L)-lático-co-polietilenoglicol (PLA-PEG) e ácido poli-(D,L)-lático adsorvido com quitosana (PLAQUI) em camundongos infectados pelo P. berghei NK65 não induziu nenhuma diferença na sobrevida dos animais, nenhum efeito tóxico adicional ou alteração no curso da infecção, o que permitiu concluir que esses polímeros nas doses estudadas são seguros para o encapsulamento de fármacos antimaláricos e não possuem efeitos sobre o parasito. Foram encapsulados dois inibidores da síntese de fosfolípides pelo P. falciparum em NC e nanoemulsões (NE), albitiazolium e TE3, que estão em fase II do estudo clínico. As formulações foram testadas in vivo em camundongos infectados pelo P. vinckei pelas vias intraperitoneal (ip) e oral em diferentes doses. Foi observada redução de 37% da parasitemia no grupo tratado com NC-TE3 na dose 3 mg/Kg ip, mas sem aumento da sobrevida. Essas formulações não foram eficientes na melhoria da eficácia e da biodisponibilidade oral. O benzonidazol (BZ) por outro lado é o único fármaco disponibilizado no Brasil para o tratamento da Doença de Chagas e possui sérios efeitos adversos. Com objetivo de melhorar a eficácia terapêutica e diminuir os efeitos adversos do BZ foram desenvolvidas três formulações farmacêuticas autonanoemulsionáveis (SNEDDS) e uma formulação de NC polimérica de PLA carreando o BZ, elas foram caracterizadas quanto à distribuição de tamanho das dispersões por diferentes técnicas, espectroscopia de correlação de fótons (EDL), microscopia de força atômica (MFA) e fracionamento em campo de fluxo assimétrico (AsF4). Após contato dos SNEDDS com a água evidenciou-se a formação de nanoemulsões monodispersas estáveis com tamanho médio menor que 300 nm. O BZ associado aos SNEDDS teve sua biodisponibilidade relativa aumentada em 142% em relação à suspensão dos comprimidos, aumento da ASC (1,4 vezes), do t1/2 (7 vezes) e do tempo de residência plasmática (1,15 vezes) em camundongos sãos. A eficácia biológica em camundongos infectados com a cepa Y do T. cruzi parcialmente sensível ao BZ, indicou maior eficácia na cura de camundongos com um quarto das doses usuais (10 doses de 50mg/Kg). As NC de BZ não foram eficazes pela via IP e induziram um processo inflamatório no local da injeção que reduziu a sobrevida dos animais. O BZ na forma de suspensão do comprimido (50 mg/Kg/dia durante 20 dias) aumentou a permeabilidade intestinal de animais, enquanto as SNEDDS-BZ ou brancas não induziram nenhuma alteração da permeabilidade intestinal no mesmo período de tratamento. No modelo de toxicidade aguda, as formulações com BZ (100 mg/Kg) e algumas doses de SNEDDS (10, 50 e 100 mg/Kg) se mostraram bastante tóxicas induzindo leucopenia, anemia e alterações hepáticas e renais, particularmente nos camundongos machos. As formulações de SNEDDS-BZ se mostraram promissoras no aumento das concentrações plasmáticas do BZ e no aumento da eficácia com menores doses de BZ. Entretanto o regime de doses precisa ser melhorado para reduzir a toxicidade do fármaco associado a essas formulações.Item Impact of dose and surface features on plasmatic and liver concentrations of biodegradable polymeric nanocapsules.(2017) Oliveira, Líliam Teixeira; Paula, Mônica Auxiliadora de; Roatt, Bruno Mendes; Garcia, Giani Martins; Silva, Luan Silvestro Bianchini; Reis, Alexandre Barbosa; Paula, Carina Silva de; Vilela, José Mário Carneiro; Andrade, Margareth Spangler; Lana, Gwenaelle Elza Nathalie Pound; Mosqueira, Vanessa Carla FurtadoThe effect of polymeric nanocapsule dose on plasmatic and liver concentrations 20 min after intravenous administration in mice was evaluated. Nanocapsules were prepared with different polymers, namely, poly(D,Llactide) (PLA), polyethylene glycol-block-poly(D,L-lactide) (PLA-PEG), and PLA with chitosan (PLA-Cs) and compared with a nanoemulsion. These formulations were labelled with a phthalocyanine dye for fluorescent detection. The nanostructures had narrow size distributions upon separation by asymmetric flow field flow fractionation with static and dynamic light scattering detection, with average hydrodynamic diameters in the 130–300 nm range, negative zeta potentials, except PLA-Cs nanocapsules, which had a positive zeta potential. Flow cytometry revealed uptake mostly by monocytes and neutrophils in mice and human blood. PLA nanocapsules and the nanoemulsion showed dose-dependent plasma concentrations, where the percentage of plasmatic fluorescence increased with increasing administered dose. In contrast, PLA-PEG nanocapsules led to a dose-independent plasmatic profile. PLA-Cs nanocapsules showed the lowest plasmatic and liver levels of fluorescence at all administered doses and significant intravenous toxicity in mice. This work demonstrates the importance of considering the nanocarrier dose when evaluating pharmacokinetic and biodistribution data and emphasizes the role of surface features in determining the plasmatic and liver concentrations of a poorly soluble lipophilic encapsulated compound.Item Preclinical monitoring of drug association in experimental chemotherapy of Chagas’ disease by a new HPLC-UV method.(2012) Silva, Ricardo Moreira da; Oliveira, Líliam Teixeira; Barcellos, Neila Marcia Silva; Souza, Jacqueline de; Lana, Marta deA combination of drugs in experimental chemotherapy of Chagas’ disease may increase the effectiveness of treatment. To evaluate the possible mechanisms that influence the improvement of therapy, we investigated the pharmacokinetic interaction between benznidazole and itraconazole in a murine model treated orally with single doses of 5 mg of each compound separately or together. Blood samples from treated mice were collected at different intervals for 48 h, and a high-performance liquid chromatography (HPLC)-UV method was used to quantify both drugs in the plasma. A decrease of 1.5-fold in the maximum drug concentration in the plasma (Cmax) and an increase of 2.66-fold in the volume of distribution (V) and 7.5-fold in the elimination half-life (t1/2 ) of benznidazole when coadministered with itraconazole were observed. The parameters area under the curve (AUC0-t), area under the curve extrapolated to infinity (AUC0- ), time to maximum concentration of drug in serum (Tmax), and clearance (CL) for benznidazole were not significantly different in this therapeutic regime. None of the evaluated parameters for ITC demonstrated a significant difference between isolated and associated administration. These results suggest that the main effect of this interaction leads to accumulation of benznidazole in the biological system. This effect may contribute to the improved therapeutic efficacy of this combination of drugs, in addition to synergism of the different mechanisms of action of benznidazole and itraconazole against Trypanosoma cruzi in vivo.