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    Avaliação da eficácia do sistema poli(ε -caprolactona) de liberação controlada de metotrexato em um modelo murino de inflamação e angiogênese.
    (2014) Oliveira, Leandro Gonzaga de; Moura, Sandra Aparecida Lima de
    O direcionamento da liberação dos fármacos permite que doses menores destas substâncias sejam utilizadas para o tratamento de doenças e reduzem a incidência dos efeitos colaterais que poderiam ser provocados por estes princípios ativos. Neste trabalho, propusemos avaliar a eficácia de implantes à base de poli(ε-caprolactona) e incorporados de metotrexato (PCL-MTX), uma substância com propriedades anti-inflamatória e antiproliferativa. Para cumprir com esse objetivo, utilizou-se o modelo experimental de inflamação e angiogênese a partir de implantes subcutâneos de esponjas de poliéster e poliuretano na região dorsal de camundongos Balb/c. Após 4 dias de inserção dessas esponjas, os sistemas poliméricos de PCL com MTX (grupo tratado) e sem o MTX (grupo controle) foram implantados adjacentes ao sítio de inserção das esponjas. No período de 0h, 24h, 48h e 96 horas pós-implantes do PCL-MTX, os camundongos foram eutanasiados e tiveram as esponjas removidas para análises posteriores. Nos tempos de 48 e 96 horas pós tratamento os marcadores angiogênicos (índice de Hb, número de vasos e níveis de TNF-α indicaram que no grupo tratado ocorreu uma redução significativa desses marcadores da ordem de 85% a 90%, aproximadamente. A análise histológica revelou discreto infiltrado inflamatório, composto por neutrófilos, escassos macrógafos e raros brotos vasculares nos grupos tratados. A deposição de colágeno e o número de fibroblastos na matriz esponjosa foram discretos e constituídos predominantemente por colágeno do tipo III. Tais achados foram confirmados por meio da dosagem de NAG, (índice indireto de macrófagos ativados) e pela dosagem de MPO (índice indireto da ativação de neutrófilos). A análise das citocinas pró-inflamatórias TNF-e IL-6 mostrou nívies reduzidos dessas proteínas nos animais do grupo tratado. Os resultados obtidos indicaram que os sistemas poliméricos permitiram a liberação controlada in vivo de MTX em concentrações que possibilitaram o controle da angiogênese e a diminuição dos marcadores inflamatórios produzidos no microambiente inflamatório dos implantes de esponja. Nossos resultados não demostraram alterações dos marcadores hepáticos e renais em nenhum dos tempos analisados. Diante dos dados obtidos, podemos concluir que os implantes poliméricos de PCL-MTX foram eficazes em controlar os eventos inflamatórios e angiogênicos no modelo de estudo proposto. Adicionalmente, o modelo experimental utilizado revelou-se promissor para futuros ensaios com sistemas de liberação controlada, utilizando o polímero poli(ε-caprolactona), incorporados a diferentes fármacos nos contextos inflamatório, angiogênico e proliferativo.
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    Methotrexate locally released from poly (caprolactone) implants : inhibition of the inflammatory angiogenesis response in a murine sponge model and the absence of systemic toxicity.
    (2015) Oliveira, Leandro Gonzaga de; Figueiredo, Letícia Aparecida; Cunha, Gabriella Maria Fernandes; Oliveira, Laser Antônio Machado de; Miranda, Marina Barcelos de; Silva, Gisele Rodrigues da; Moura, Sandra Aparecida Lima de
    In this study, the methotrexate (MTX) was incorporated into the poly(-caprolactone) (PCL) to design implants (MTX PCL implants) aiming the local treatment of inflammatory angiogenesis diseases without causing systemic side effects. Sponges were inserted into the subcutaneous tissue of mice as a framework for fibrovascular tissue growth. After 4 days, MTX PCL implants were also introduced, and anti-inflammatory, antiangiogenic, and antifibrogenic activities of the MTX were determined. MTX reduced the vascularization (hemoglobin content), the neutrophil, and monocyte/macrophage infiltration (MPO and NAG activities, respectively), and the collagen deposition in sponges. MTX reduced tumor necrosis factor-_ and IL-6 levels, demonstrating its local antiangiogenic and anti-inflammatory effects. Furthermore, hepatotoxicity, nephrotoxicity, and myelotoxicity, which could be induced by the drug, were evaluated. However, MTX did not promote toxicity to these organs, as the levels of AST and ALT (hepatic markers) and creatinine and urea (renal markers) were not increased, and the complete blood count was not decreased. In conclusion, MTX PCL implants demonstrated to be effective in regulating the components of the inflammatory angiogenesis locally established, and presented an acceptable safety profile. C _ 2015Wiley Periodicals, Inc. and the American Pharmacists Association J Pharm Sci.
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    Tacrolimus delivered from polymeric implants suppressed inflammation and angiogenesis in vivo without inducing nephrotoxicity, hepatotoxicity, and myelosuppression.
    (2018) Oliveira, Leandro Gonzaga de; Miranda, Marina Barcelos de; Moura, Sandra Aparecida Lima de; Silva, Gisele Rodrigues da
    Implants containing tacrolimus and poly(ɛ-caprolactone) (tacrolimus PCL implants) were designed to release the drug directly into the inflammatory and angiogenesis site without inducing systemic toxicity. A non-biocompatible sponge, inserted into the subcutaneous tissue of mice, functioned as a frame for inducing inflammatory and angiogenic responses. After 4 days post-insertion of sponges, PCL implants loaded with tacrolimus were inserted adjacent to the pathological site, and the cellular and molecular components of inflammation were monitored. PCL implants constantly released tacrolimus into the target site. Tacrolimus limited the expression of TNF-α, a pro-angiogenic and pro-inflammatory cytokine. As a result, the neovascularization was inhibited. It also limited the neutrophil migration at the early stage of inflammation and the monocyte/macrophage infiltration at the proliferative phase due to the reduced activities of myeloperoxidase (MPO) and N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase (NAG), respectively. Tacrolimus released from PCL implants did not induce toxicity in the liver and kidney, since the biomarkers of functionality of these organs showed normal levels. In addition, the drug did not promote myelosuppression. It was suggested that the controlled tacrolimus release from implantable devices directly into the pathological site could provide the remission of the inflammatory and angiogenic responses without carrying out organ toxicity.