Alterações de parâmetros cardiovasculares e envolvimento dos receptores AT2 na CVLM sobre a pressão arterial, induzidas por atividade física de baixa intensidade em ratos com hipertensão renovascular.

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dc.contributor.advisorAlzamora, Andréia Carvalhopt_BR
dc.contributor.authorRodrigues, Míriam Carmo
dc.date.accessioned2013-04-01T11:58:55Z
dc.date.available2013-04-01T11:58:55Z
dc.date.issued2007
dc.description.abstractA atividade física de baixa intensidade tem sido utilizada como tratamento coadjuvante e não farmacológico da hipertensão arterial. O bulbo ventrolateral caudal (CVLM) atua promovendo inibição sobre a área ventrolateral rostral (RVLM). Na hipertensão parece haver uma inabilidade dos neurônios da CVLM em contrabalancear o aumento da atividade pressora intrínseca dos neurônios da RVLM. O modelo experimental de hipertensão renovascular 2R1C caracteriza-se por apresentar altos níveis de renina e angiotenisna II (Ang II). Neste estudo avaliamos o envolvimento do sistema renina angiotensina (SRA) no controle da pressão arterial (PA), na sensibilidade da bradicardia reflexa e a reatividade dos neurônios da CVLM para Ang II (100 nL de uma solução 380 µM) e para o antagonista específico de receptor de Ang II, AT2, PD123319 (100 nL de uma solução 678 µM) em ratos sedentários ou ativos normotensos e com hipertensão renovascular (2R1C). Ratos Fisher (150 a 200 g) foram anestesiados com cetamina (50 mg/ kg. ip) e xilazina (5 mg/ kg, ip) para produção da hipertensão 2R1C ou fictícia (Sham) e foram separados em dois grupos, sedentários e submetidos à atividade física aeróbica de baixa intensidade (natação) por quatro semanas com 1 hora de duração, 5 dias na semana. A PA foi mensurada durante as quatro semanas de treino tanto nos animais ativos como nos sedentários através do método de pletismografia de cauda. 30 dias após as cirurgias, os animais 2R1C e Sham (sedentários e ativos) foram anestesiados com uretana (1,2 g/ kg, ip), posicionados em aparelho estereotáxico para exposição do bulbo e instrumentados para registro da pressão arterial média (PAM) e frequência cardíaca (FC). A sensibilidade da bradicardia reflexa foi avaliada através da injeção (i.v.) de fenilefrina. Ao final dos experimentos os animais eram sacrificados por decaptação e coletados cérebro, rins, coração e músculos. Uma parte destes órgãos era pesada (peso seco corrigido pela massa corpórea do animal) e outra parte era enviada para análise histológica. Os valores de PA avaliados por pletismografia de cauda mostraram que a PA dos ratos 2R1C sedentários (105 ± 2 mmHg, n=11) e 2R1C ativos (118 ± 4 mmHg, n=17) foram significativamente superiores aos dos animais Sham sedentários (93 ± 3 mmHg, n=12) já na primeira semana após a realização das cirurgias (2R1C e Sham) e também durante a segunda e terceira semanas seguintes. Na quarta semana após a realização das cirurgias os valores de PA dos animais hipertensos sedentários (153 ± 6 mmHg, n=11) e ativos (129 ± 4 mmHg, n=17) foram superiores aos apresentados pelos animais Sham sedentários (103 ± 3 mmHg, n=12). Porém, no grupo 2R1C ocorreu uma redução significativa entre os valores de PA no grupo ativo quando comparados aos animais hipertensos sedentários. 8 O percentual de redução do rim clipado foi semelhante entre os ratos 2R1C sedentários (-27 ± 7 %, n=5) e os ratos 2R1C ativos (-39 ± 9 %, n=8) e maiores em relação aos animais Sham. A análise histológica das estruturas renais do rim esquerdo (clipado) mostra que as alterações patológicas como esclerose glomerular e inflamação presentes no grupo Sham sedentário foram reduzidas no grupo Sham ativo. Já os ratos 2R1C ativos apresentaram congestão, degeneração tubular focal, fibrose, inflamação e dilatação tubular, reduzidos em relação ao grupo 2R1C sedentários. Com relação à análise histológica do rim direito (não-clipado), no grupo Sham ativo, foi observada redução da congestão, esclerose glomerular e inflamação e um aumento da degeneração tubular focal e dilatação tubular quando comparado com os animais do grupo Sham sedentário. De forma semelhante, no grupo 2R1C ativo houve aumento da degeneração tubular focal, esclerose glomerular e inflamação e redução na congestão e fibrose quando comparamos com os animais do grupo 2R1C sedentários. O peso seco do coração dos animais dos grupos 2R1C (sedentário e ativo) e Sham ativo foram estatisticamente similares e maiores do que o peso seco do coração dos animais Sham sedentários. Porém, foi observado um aumento significativo do peso seco dos ventrículos nos animais 2R1C sedentários e ativos que não ocorreu nos ratos Sham ativos. A análise histológica das estruturas cardíacas mostrou uma redução na degeneração dos cardiomiócitos e um espessamento excêntrico da parede ventricular nos ratos Sham ativos quando comparados com os animais Sham sedentários. No grupo 2R1C ativo foi observada uma redução no espessamento da parede ventricular e vascular e uma redução na fibrose e um aumento na degeneração e inflamação ventricular focal em comparação aos ratos 2R1C sedentários. Os ratos 2R1C sedentários apresentaram ingestão aumentada de água até a quarta semanas após a cirurgia, sendo que atividade física reduziu esta ingestão na quarta semana da cirurgia (2R1C ativos). Já, os animais do grupo Sham ativo apresentaram ingestão aumentada de água somente durante a primeira e segunda semanas de natação. Os níveis séricos de uréia foram significativamente maiores nos animais ativos (Sham e 2R1C). A PAM basal dos ratos 2R1C sedentários (161 ± 13,5 mmHg; n=5) foi significativamente maior que a PAM basal dos ratos Sham sedentários (105 ± 4,3 mmHg; n=6). O exercício físico reduziu significativamente a PAM no grupo 2R1C ativo (127 ± 6 mmHg; n=7) sendo que estes valores foram estatisticamente diferentes da PAM basal dos ratos 2R1C sedentários e Sham (sedentários e ativos). Os valores basais de FC não foram significativamente diferentes no grupo Sham ativo em comparação aos ratos Sham sedentários (400 ± 13 bpm; n=6). Contudo, no grupo 2R1C ativo, a FC basal (375 ± 8 bpm; n=7) foi significativamente menor que a FC basal no grupo 2R1C sedentário (407 ± 12 bpm; n=5). A bradicardia reflexa nos ratos 2R1C sedentários foi significativamente menor em comparação aos ratos Sham sedentários (0,36 ± 0,07 ms/ mmHg, n=6). Não houve diferença significativa na bradicardia reflexa nos ratos Sham (ativos ou sedentários). Ao contrário, no grupo 2R1C ativo houve um aumento significativo na bradicardia reflexa (0,2 ± 0,03 ms/ mmHg, n=7) em comparação aos ratos 2R1C sedentários (0,09 ± 0,03 ms/ mmHg; n=5). A sensibilidade barorreflexa no grupo 2R1C ativo foi similar ao grupo Sham ativo (0,33 ± 0,03 ms/ mmHg, n=7). A Ang II microinjetada na CVLM induziu uma diminuição significativa da PAM nos grupos 2R1C similar à observada no grupo Sham (-13 ± 1 mmHg, n=6; ratos sedentários e - 13 ± 2 mmHg, n=7; ratos ativos). Surpreendentemente, o antagonista de receptores AT2 para Ang II, PD123319, na CVLM produziu efeito hipotensor nos ratos 2R1C sedentários (- 10 ± 1 mmHg) significativamente diferentes em comparação a microinjeçãos de salina (-5 ± 1 mmHg, n=5). De forma diferente, em ratos 2R1C ativos o efeito depressor do PD123319 na CVLM foi similar ao observado após microinjeção de salina. No grupo Sham (sedentário e ativo) o efeito hipotensor produzido pelo PD123319 na CVLM foi similar ao efeito produzido pela salina. O efeito hipotensor da Ang II na CVLM foi bloqueado pela microinjeção do PD123319 na CVLM em todos os grupos. Os resultados de nosso estudo mostram que a atividade física aeróbica de baixa intensidade provoca uma diminuição na PAM basal, restaura a bradicardia barorreflexa e não altera a responsividade à Ang II na CVLM em ratos com hipertensão 2R1C. Nossos dados, por outro lado, mostram alterações na responsividade do receptor AT2 na CVLM que parecem estar envolvidas nos efeitos cardiovasculares da atividade física de baixa intensidade e importantes vias do SRA que podem participar na homeostase cardiovascular e na adaptação do exercício físico sobre a hipertensão renovascular.pt_BR
dc.description.abstractenLow intensity physical activity has been used as a non-pharmacological treatment for hypertension. The caudal vetrolateral medulla (CVLM) represents the major tonic inhibitory afferece to the rostral ventrolateral medulla (RVLM). Regarding hypertensive states, CVLM neurons seem to be inefficient in counteracting the increased intrinsic pressor activity of the RVLM neurons. The 2K1C renovascular hypertensive experimental model exhibit high plasmatic levels of renin and angiotensin II (Ang II). The present study aimed and evaluated the involvement of the renin-angiotensin system (RAS) in the blood pressure (BP) control mechanisms, in the sensitivity of the baroreflex bradycardia and in the reactivity of the CVLM neurons to Ang II (40 ng) and to the selective AT2 receptor antagonist PD123319 (50 ng) in sedentary or trained normotensive or hypertensive (2K1C). Fisher rats (weighting 150 to 200 g) were anesthetized by a mixture of Ketamine (50 mg/ Kg, i.p.) and xylazine (5 mg/ Kg, i.p.) for the placement of the silver clip around the left renal artery or for Sham surgery and were separated in two groups: sedentary or low intensity trained (swimming) one hour per day, five days per week, during four weeks. The BP was measured in trained and sedentary animals every training day throught tail cuff method. 30 days after the surgeries, the 2K1C and Sham animals (sedentary and trained) were anesthetized with urethane (1.2 g/ Kg, i.p.), placed onto a stereotaxic apparatus, had the medulla exposed and were intrumented for mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) measurements. The baroreflex bradycardia sensitivity was assessed trough i.v. bolus injection of phenylephrine. At the end of the experiments the animals underwent decapitation and had the brain, kidneys and hearts collected. Some of these organs were weightened (dry organ weight/ body weight) and another part was sent for histological analisys. The tail cuff method showed that the 2K1C sedentary (105 ± 2 mmHg, n=11) and 2K1C trained group (118 ± 4 mmHg, n=17) presented higher BP levels when compared to the sedentary Sham group (93 ± 3 mmHg, n=12) after the first week after surgery and on the second and third weeks as well. On the fourth week after surgeries the BP levels of the sedentary hypertensive (153 ± 6 mmHg, n=11) and trained groups (129 ± 4 mmHg, n=17) were higher in comparison to the Sham sedentary group (103 ± 3 mmHg, n=12). However, in the 2K1C group we observed a significative reduction in the BP levels of the trained group in comparison to the trained hypertensive group. The percentage of mass reduction in the clipped kidney were similar among 2K1C sedentary (-27 ± 7 %, n=5) and 2K1C trained (-39 ± 9 %, n=8) groups and increased when compared to Sham groups. The histological analisys showed that the pathological changes (such as glomerual sclerosis and inflammation) of the clipped (left) kidney of Sham sedentary animals appear to be reduced 11 in the Sham trained group. Meanwhile, the 2K1C trained rats presented congestion, tubular focal degeneration, fibrosis, inflammation and tubular dilation reduced in comparison to the sedentaries 2K1C rats. Regarding the histological analisys of the non-clipped kidney (right), we observed reduced congestion, glomeruar sclerosis and inflamation and increased focal tubular degeneration and tubular dilation in the Sham trained group in comparison to the Sham sedentary group. The dry heart weight from 2K1C animals (sedentary and trained) were statisticaly similar and higher than the dry heart weight from sham sedentary animals. However, it was observed an increased ventricular mass of the hearts of 2K1C sedentary and trained animals that has not occurred to the ventricles of Sham trained animals. The histological analisys of the cardiac structures showed a reduction in the cardiac muscle cells degeneration and excentric ventricular wall thickening in sham trained in comparison to sham sedentary animals. It was also observed that in the 2K1C trained group a reduction in the ventricular and vascular wall thickening, a reduction in the fibrosis and increased focal ventricular degeneration and inflammation when compared to 2K1C sedentary group. Regarding water consumption, 2K1C sedentary animals presented an increased ingestion until the fourth week after surgery; while the 2K1C trained animals reduced the water ingestion in the fourth week after surgery. The Sham trained animals presented an increased ingestion of water increased only during the first and second weeks of swimming. The urea serum levels were significantly higher in trained animals (Sham and 2K1C). The basal MAP levels of 2K1C sedentary group was significantly higher compared to Sham sedentary group (161 ± 13.5 mmHg; n=5 vs 105 ± 4.3 mmHg; n=6, respectively). The physical training significantly reduced the MAP levels of the 2K1C trained group (127 ± 6 mmHg; n=7) and these values were statisticaly different from 2K1C sedentary and Sham (trained and sedentary) groups. The basal HR values of the Sham trained group (375 ± 8 bpm; n=7) were not significantly different from the sham sedentary group (400 ± 13 bpm; n=6). Nevertheless, the basal HR of the 2K1C trained group were significantly reduced when compared to 2K1C sedentary group (407 ± 12 bpm; n=5). The baroreflex bradycardia was significantly reduced in the 2K1C sedentary group in comparison to the Sham sedentary group (0.36 ± 0.07 ms/ mmHg, n=6). There were no significative differences in the baroreflex bradycardia among Sham (sedentary and trained) groups. On the other hand, 2K1C trained group presented an increased baroreflex bradycardia in comparison to 2K1C sedentary animals (0.2 ± 0.03 ms/ mmHg, n=7 vs 0.09 ± 0.03 ms/ mmHg; n=5, respectively). The baroreflex sensitivity measured in the 2K1C trained group was similar to that observed in the 2K1C sedentary rats. The microinjection of Ang II into the CVLM was able to reduce the MAP of 2K1C groups to the levels observed in the Sham groups (-13 ± 1 mmHg, n=6; sedentary and -13 ± 2 mmHg, n=7; trained). Surprisingly, the microinjection of the selective AT2 receptor antagonist, PD123319, into the CVLM produced a hypotensive effect in the 2K1C sedentary group (-10 ± 1 mmHg), that was significantly different from the vehicle microinjections into the same site (-5 ± 1 mmHg, n=5). In a different fashion, 2K1C trained rats presented a hypotensive effect in response to the PD123319 microinjection into the CVLM that was similar to that observed after the saline microinjection. The hypotensive effect in response to microinjection of Ang II into the CVLM was blunted by the prior PD123319 microinjection into the CVLM in all groups tested. The results of the present study showed that low-intensity physical activity, that is effective in reducing high BP and in restoring the sensitivity of the baroreflex bradycardia, does not induce changes in the responsiveness to Ang II at CVLM of normotensive or hypertensive, 2K1C rats. Concerning the later results, on the order hand, changes in the responsiveness to AT2 related stimuli at the CVLM appears to be involved in the cardiovascular effect of low-intensity physical activity and add new and significant insights into RAS mechanisms involved in cardiovascular homeostasis and in its adaptation to exercise in renovascular hypertension.
dc.identifier.citationRODRIGUES, M. C. Alterações de parâmetros cardiovasculares e envolvimento dos receptores AT2 na CVLM sobre a pressão arterial, induzidas por atividade física de baixa intensidade em ratos com hipertensão renovascular . 2007. 130 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2007.pt_BR
dc.identifier.urihttp://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/2671
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.publisherPrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.pt_BR
dc.subjectPressão arterialpt_BR
dc.subjectHipertensãopt_BR
dc.subjectHipertensão renovascularpt_BR
dc.subjectBioquímicapt_BR
dc.titleAlterações de parâmetros cardiovasculares e envolvimento dos receptores AT2 na CVLM sobre a pressão arterial, induzidas por atividade física de baixa intensidade em ratos com hipertensão renovascular.pt_BR
dc.typeDissertacaopt_BR
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