Síntese, modelagem molecular e avaliação da atividade tripanossomicida in vitro de cumarinas triciclicas bioativas.
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Date
2018
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Abstract
A doença de Chagas é uma infecção grave causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi,
através do contato direto com as fezes dos insetos vetores (triatomíneos ou barbeiros). Essa
doença acomete cerca de 9,8 a 11 milhões de pessoas em 21 países da América Latina. A
principal forma de tratamento dessa doença ainda se baseia no uso de dois fármacos, o
benzonidazol e o nifurtimox, que, muitas vezes, apresentam efeitos colaterais graves, e
algumas vezes, enfrentam resistência por parte dos protozoários. Com isso, existe uma
necessidade de novos estudos objetivando a produção de moléculas com atividade tripanocida
para o tratamento da doença de Chagas. A utilização de produtos naturais como fontes de
novas estruturas, para a produção de novos fármacos a serem utilizados no tratamento de
diversas doenças, tem despertado grande interesse nos últimos anos. Uma classe de moléculas
que tem chamado bastante atenção nos últimos anos são as cumarinas, família de compostos
heterocíclicos oxigenados, presentes em plantas ou de origem sintética. O grande interesse
sobre estes compostos é devido à sua atividade biológica contra diferentes patologias, tais
como, leishmaniose, malária, doença de Chagas, dentre outras. Neste trabalho foram
sintetizados dezoito cumarinas através de organocatálise carbeno N-heterocíclica (NHC),
sendo quinze inéditas. Foram realizados estudos de ancoramento molecular dos compostos
com a enzima triosefosfato isomerase (TIM) humana e tripanossomal, além, de estudo in
sílico dos parâmetros físico-químicos. As cumarinas obtidas foram submetidas a ensaio
biológico in vitro frente às formas intracelulares do Trypanossoma cruzi, com o objetivo de
serem futuros precursores no tratamento da doença de Chagas. Dentre os dezessete compostos
testados, dez se mostraram mais ativos que o fármaco de referência benzonidazol, sendo que o
composto (76) foi o mais ativo contra T. cruzi, condizente com o estudo de ancoramento
molecular, no qual o mesmo composto apresentou forte interação com a enzima TIM de T.
cruzi (-144,45 kcal.mol-1). O composto (64) foi o mais seletivo da série, com índice de
seletividade superior a 262,3. Considerando o conjunto de resultados obtidos, a maior parte
dos compostos se mostraram promissores candidatos a ensaios in vivo. Novos estudos devem
ser realizados para estabelecer relações de estrutura/atividade e determinar o mecanismo de ação
dos compostos mais ativos.
Description
Programa de Pós-Graduação em Química. Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto.
Keywords
Lactonas, Plantas medicinais, Tripanossoma cruzi
Citation
COELHO, Gleicekelly Silva. Síntese, modelagem molecular e avaliação da atividade tripanossomicida in vitro de cumarinas triciclicas bioativas. 2018. 121 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2018.