Avaliação do tratamento com benznidazol sobre a infecção experimental de cães por cepas do Trypanosoma cruzi pertencentes a DTU I (Colombiana) ou DTU II (Y).
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2016
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Estima-se que 7 a 8 milhões de indivíduos estejam infectados pelo Trypanosoma cruzi,
agente etiológico da doença de Chagas (DC) (W.H.O., 2014), em especial na América Latina, onde
essa doença é endêmica (Schofield e Dias, 1999).
Desde a descoberta da DC, em 1909 por Carlos Chagas, a heterogeneidade do parasito foi
considerada um fator relacionado às diferentes formas clínicas da doença. A classificação dos
subtipos do T. cruzi foi determinada conforme as características biológicas, parasitismo tecidual,
morfologia, virulência e patogenicidade do parasito na infecção murina (Brener, 1973; Andrade,
1974). Sendo o T. cruzi foi agrupado em três fenótipos, denominados como Biodemas I, II e III (Andrade e Magalhães, 1997).
De modo geral, o Biodema I, correspondente ao Zimodema Z2b, foi caracterizado por
apresentar cepas predominantemente de forma fina e macrofagotrópica na fase inicial da infecção,
com alta virulência com 100% de mortalidade em 12 dias, e pico de parasitemia e mortalidade entre o
7º e o 11º dia pós-infecção (d.p.i.). O Biodema II, correspondente ao Zimodema Z2, apresenta cepas
de forma predominantemente larga, miotrópica, com tropismo pelo músculo cardíaco e taxa de multiplicação lenta, cujo pico de parasitemia ocorre de maneira irregular entre o 12º e o 20º d.p.i.
Cepas pertencentes a este tipo de Biodema podem apresentar diferentes níveis de virulência. Já o Biodema III, correspondente ao Zimodema Z1, exibe cepas de forma predominantemente larga e
miotrópica, com envolvimento de músculo esquelético, pico de parasitemia tardio entre o 25º e o 30º
d.p.i. e baixa mortalidade aos 30 dias (Andrade e Magalhães, 1997).
Posteriormente, o parasito foi agrupado em dois grupos principais denominados como T. cruzi
I e T. cruzi II, que anteriormente se encaixavam na classificação como Biodema III (Zimodema Z1) e
Biodema II (Zimodema Z2), respectivamente. As cepas híbridas e com caracterização incerta foram
denominadas apenas como T. cruzi até a realização de novos estudos (Anonymous, 1999). Recentemente, as populações de T. cruzi foram reagrupadas, conforme a expressão fenotípica e as características moleculares, em unidade de tipagem (do inglês “Discrete Typing Units”
- DTU), denominadas TcI, TcII, TcIII, TcIV, TcV e TcVI, as quais foram caracterizadas por marcadores
genéticos (Zingales et al., 2009).
Estudos geográficos e epidemiológicos apontam distribuições distintas dessas DTUs, sendo os TcI e TcII mais abrangentes, visto que o TcI é prevalente na América Central e na região norte do
Brasil, e o TcII é encontrado predominantemente na América do Sul (Zingales et al., 2009). Essas
distintas DTUs, aparentemente, apresentam diferentes padrões de tropismo e parasitismo tecidual
(Vago et al., 2000).
O padrão do parasitismo tecidual e o grau de resistência ao tratamento por sua vez tem relação com as propriedades biológicas do parasito, uma vez que de modo geral a infecção com o T.
cruzi I e o T. cruzi II estão relacionadas com casos de cardiomiopatia chagásica crônica (CCC).
Ainda, a DTU I foi considerada resistente frente ao único fármaco disponível comercialmente no Brasilpara o tratamento da DC, o Benznidazol (Bz). Por outro lado, o T. cruzi II foi considerado
macrofagotrópico e parcialmente susceptível ao tratamento com Bz (Filardi e Brener, 1987; Toledo et
al., 2003; Toledo et al., 2004).
Em estudos clínicos randomizados, o tratamento com Bz na fase aguda favorece a redução
da carga parasitária e sororeversão dos pacientes tratados (de Andrade et al., 1996; Coura et al., 1997; Sosa-Estani et al., 1998). Sugere-se que o tratamento etiológico com Bz deva ser iniciado nos estágios iniciais da DC, pois quando iniciado na fase aguda pode alcançar níveis de 70% de cura
(Rodrigues Coura e de Castro, 2002). Outros trabalhos tem revelado que a intervenção com o tratamento de pacientes na forma indeterminada melhora o prognóstico da doença (Lana et al., 1992;
Macchado-de-Assis et al., 2013).
O Bz ativa a resposta imune inata com aumento dos níveis de monócitos, todavia com diminuição dos monócitos TNF-γ
+ e IL-12+ (Sathler-Avelar et al., 2009). Na resposta imune adaptativa,
o tratamento com Bz favorece mecanismos imunomoduladores mediados por IL-10 produzido por
linfócitos T CD4 e B, além de aumentar o número de células NK ativas no sangue periférico, que tem
participação na produção e citocinas pró-inflamatórias e moduladoras (Sathler-Avelar et al., 2006).
Isto demonstra a importância da inter-relação entre a resposta imune inata e adaptativa no controle
da resposta imune exacerbada, que poderá acarretar na lesão tecidual (Sathler-Avelar et al., 2009). Por outro lado, os casos de falha terapêutica, aparentemente, dependem de mecanismos que interferem na expressão de genes relacionados à resistência de algumas cepas do parasito (Campos
et al., 2014). Apesar de estar elucidado que o Bz alcança níveis de cura importantes nos pacientes tratados na fase aguda da DC, ainda se faz necessário compreender a participação das diferentes
DTUs de T. cruzi na patogênese da doença, bem como elucidar as alterações imunológicas e histopatológicas cardíacas frente ao tratamento na infecção com cepas do T. cruzi que apresentam
diferentes graus de susceptibilidade ao tratamento com Benznidazol. Portanto, neste trabalho avaliamos a infecção com duas cepas de DTUs distintas, a cepa Y, caracterizada como TcII e considerada parcialmente resistente ao tratamento com Bz no modelo murino e susceptível no modelo canino, e a cepa Colombiana, classificada como TcI e resistente à terapia com Bz nos
modelos murino e canino (Filardi e Brener, 1987; Veloso et al., 2001; Guedes et al., 2002).
Description
Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
Keywords
Trypanosoma cruzi, Benznidozol, Doença de Chagas
Citation
DUZ, Ana Luiza Cassin. Avaliação do tratamento com benznidazol sobre a infecção experimental de cães por cepas do Trypanosoma cruzi pertencentes a DTU I (Colombiana) ou DTU II (Y). 2016. 108 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2016.