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Amphotericin B-loaded Eudragit RL100 nanoparticles coated with hyaluronic acid for the treatment of vulvovaginal candidiasis.
(2020) Melo, Carolina Mirtes; Cardoso, Jéssica Ferreira; Perasoli, Fernanda Barçante; Oliveira Neto, Ari Soares de; Pinto, Luccas Moreira; Marques, Maria Betânia de Freitas; Mussel, Wagner da Nova; Magalhães, Juliana Teixeira de; Moura, Sandra Aparecida Lima de; Araújo, Marcelo Gonzaga de Freitas; Silva, Gisele Rodrigues da
The treatment of vulvovaginal candidiasis (VVC) is based on oral and vaginal formulations which show limited effectiveness. In this study, amphotericin B-loaded Eudragit RL100 nanoparticles coated with hyaluronic acid (AMP EUD nanoparticles/HA) were developed to overcome the drawbacks of the conventional formulations. AMP EUD nanoparticles/HA were synthesized by nanoprecipitation, formulated by statistical experimental design, and characterized. AMP release from EUD nanoparticles/HA and its antifungal activity in a murine model of VVC were evaluated. Nanoparticles showed 147.6 ± 16.7 nm of diameter, 0.301 ± 0.09 of polydispersity index, - 29.9 ± 3.76 mV of zeta potential, and 87.27 % of encapsulation efficiency. They released about 81 % of AMP in 96 h; and provided the elimination of 100 % of the vaginal fungal burden in 24 h. It was suggested that the AMP EUD nanoparticles/HA penetrated into the vaginal epithelium via CD44 receptors. These AMP EUD nanoparticles/HA represent a non-conventional vaginal formulation to improve the treatment of VVC.
Amphotericin B-Loaded poly(lactic-co-glycolic acid) nanofibers : an alternative therapy scheme for Local treatment of vulvovaginal candidiasis.
(2018) Souza, Ramon Oliveira; Lima, Tadeu Henrique de; Oréfice, Rodrigo Lambert; Araújo, Marcelo Gonzaga de Freitas; Moura, Sandra Aparecida Lima de; Magalhães, Juliana Teixeira; Silva, Gisele Rodrigues da
Vulvovaginal candidiasis is an inflammation localized in the vulvovaginal area. It is mostly caused by Candida albicans. Its treatment is based on the systemic and local administration of antifungal drugs. However, this conventional therapy can fail owing to the resistance of the Candida species and noncompliance of patients. Amphotericin B-loaded poly(lactic-co-glycolic acid) nanofibers are singleuse, antifungal, controlled drug delivery systems, and represent an alternative therapeutic scheme for the local treatment of vulvovaginal candidiasis. Nanofibers were characterized by analytical techniques and with an in vitro drug delivery study. In vitro and in vivo fungicidal activity of amphotericin B released from nanofibers was evaluated using the agar diffusion method and an experimental murine model of vulvovaginal candidiasis, respectively. Analytical techniques showed that amphotericin B was physically mixed in the polymeric nanofibers. Nanofibers controlled the delivery of therapeutic doses of amphotericin B for eight consecutive days, providing effective in vitro antifungal activity and eliminated the in vivo vaginal fungal burden after 3 days of treatment and with only one local application. Amphotericin B-loaded poly(lactic-co-glycolic acid) nanofibers could be potentially applied as an alternative strategy for the local treatment of vulvovaginal candidiasis without inducing fungal resistance, yet ensuring patient compliance
Brazilian green propolis hydroalcoholic extract as a therapeutic adjuvant to treat cutaneous leishmaniasis.
(2020) Cunha, Beatriz Carvalho; Miranda, Marina Barcelos de; Afonso, Luís Carlos Crocco; Abreu, Sheila Rago Lemos; Testasicca, Miriam Conceição de Souza; Silva, Gisele Rodrigues da; Moura, Sandra Aparecida Lima de
Cutaneous leishmaniasis is caused by Leishmania parasites. There are a limited number of drugs to treat the cutaneous leishmaniasis, and most of them cause severe adverse effects. Therefore, new therapeutic strategies to treat cutaneous leishmaniasis should be developed. In this study, a standardized Brazilian green propolis (BGP) hydroalcoholic extract (Cytopropolis®, Nectar Pharma Brazil) was evaluated as a therapeutic adjuvant, aiming at the treatment of cutaneous leishmaniasis. The antileishmanial effects of different concentrations of BGP hydroalcoholic extract (500, 250, 125, 62.5, 31.25, 15.6, 7.8, and 3.9 µg ml−1) were determined in vitro against amastigotes and promastigotes and in a murine model of leishmaniasis. High concentrations of BGP hydroalcoholic extract (500, 250, 125, and 62.5 µg ml−1) reduced the viability of promastigotes. All concentrations acted against amastigotes. BGP hydroalcoholic extract (500 and 250 µg ml−1) decreased the number of promastigotes in macrophages. In addition, after 2 weeks of oral treatment, BGP hydroalcoholic extract (250 mg/kg/day) decreased the parasites and induced the macrophage infiltration in the lesion caused by the Leishmania amazonensis on the paw of mice. BGP hydroalcoholic extract may represent a therapeutic adjuvant to treat cutaneous leishmaniasis.
Controlled release of triamcinolone acetonide from polyurethane implantable devices: application for inhibition of inflammatory-angiogenesis.
(2012) Pinto, Flávia Carmo Horta; Cunha Júnior, Armando da Silva; Oréfice, Rodrigo Lambert; Ayres, Eliane; Andrade, Silvia Passos de; Lima, Luiza Dias da Cunha; Moura, Sandra Aparecida Lima de; Silva, Gisele Rodrigues da
The purpose of this study was to develop triamcinolone acetonide-loaded polyurethane implants (TA PU implants) for the local treatment of different pathologies including arthritis, ocular and neuroinflammatory disorders. The TA PU implants were characterized by FTIR, SAXS and WAXS. The in vitro and in vivo release of TA from the PU implants was evaluated. The efficacy of TA PU implants in suppressing inflammatory-angiogenesis in a murine sponge model was demonstrated. FTIR results revealed no chemical interactions between polymer and drug. SAXS results indicated that the incorporation of the drug did not disturb the polymer morphology. WAXS showed that the crystalline nature of the TA was preserved after incorporation into the PU. The TA released from the PU implants efficiently inhibited the inflammatory-angiogenesis induced by sponge discs in an experimental animal model. Finally, TA PU implants could be used as local drug delivery systems because of their controlled delivery of TA.
Copolímeros de D,L-lactídeo e glicidil éteres funcionalizados : síntese, uso em nanoesferas, citotoxicidade e encapsulação de fármaco modelo.
(2016) Silva, Luan Silvestro Bianchini; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado; Lana, Gwenaelle Elza Nathalie Pound; Silva, Gisele Rodrigues da; Gurgel, Leandro Vinícius Alves; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado
O domínio das rotas sintéticas de polímeros biocompatíveis e funcionalizados para acoplamento de diferentes tipos de ligantes são focos de intensas pesquisas. Estes polímeros podem ser associados com bioativos e utilizados na terapêutica e no diagnóstico. A síntese de copolímeros estatísticos a partir da polimerização por abertura de anel do D,L-lactídeo na presença dos comonômeros alil glicidil éter (AGE) e benzil glicidil éter (BGE) permitiu avaliar a inserção destes grupos nas cadeias poliméricas. Os polímeros sintetizados foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de hidrogênio e cromatografia de permeação em gel. Foram avaliadas as influências dos comonômeros, das condições de síntese e dos catalisadores utilizados na polimerização. Houve uma relação direta entre maiores quantidades de glicidil éter no meio reacional, maior inserção deste nas cadeias e a obtenção de copolímeros de massas molares mais baixas. O acréscimo do co-catalisador 4-(dimetilamino)piridina associado com o octanoato de estanho não proporcionou maiores inserções dos comonômeros nas cadeias poliméricas quando comparado ao uso isolado do octanoato de estanho. O BGE foi inserido em maior proporção do que o AGE nas cadeias. Foram selecionados para o preparo de nanoesferas por nanoprecipitação os polímeros que apresentaram massas molares próximas (≅ 23.000 g/mol), menores dispersidades (1,1-1,3) e com inserções de comonômeros por cadeia próximas (≅ 2,3 unidades por cadeia). Foram preparadas nanoesferas a partir dos polímeros sintetizados com e sem benznidazol como fármaco modelo. Foi observado um aumento no diâmetro hidrodinâmico médio e diminuição, em módulo, do potencial zeta, com valores de (91 a 92 nm) e (- 25 a - 32 mV), para as nanoesferas brancas, e (94 a 117 nm) e (- 17 a - 21 mV), para as nanoesferas com benznidazol, sendo todas monodispersas. Variações significativas destes parâmetros foram observadas devido à presença de fármaco associado ao vetor em relação às nanoesferas brancas. A porcentagem de encapsulação, eficiência de encapsulação e capacidade de carga das nanoesferas com benznidazol foram significativamente maiores para as nanoesferas de PLA-co-AGE para a formulação com 0,65 mg/mL de benznidazol, sugerindo maior associação do fármaco com este copolímero. As imagens de nanoesferas por microscopia eletrônica de varredura mostraram estruturas com estreita faixa de diâmetro (50 a 120 nm) e forma esférica. O teste de viabilidade celular em cultura de células J774A.1 e Vero evidenciaram uma baixa toxicidade das nanoesferas obtidas com os diferentes polímeros sintetizados mesmo em altas concentrações (500 μg/mL). A partir da obtenção de polímeros funcionalizados, este estudo abre perspectivas para o melhor entendimento da inserção de glicidil éteres em cadeias de poli(D,L-lactídeo) e das relações intermoleculares entre fármacos e polímeros no subsídio de novas alternativas terapêuticas.
Data on statistical experimental design to formulate amphotericin B-loaded Eudragit RL100 nanoparticles coated with hyaluronic acid for the treatment of vulvovaginal candidiasis.
(2020) Melo, Carolina Mirtes; Cardoso, Jéssica Ferreira; Perasoli, Fernanda Barçante; Marques, Maria Betânia de Freitas; Mussel, Wagner da Nova; Moura, Sandra Aparecida Lima de; Silva, Gisele Rodrigues da
Data described in this article are related to the research article entitled “Amphotericin B-loaded Eudragit RL100 nanoparticles coated with hyaluronic acid (AMP EUD nanoparticles/HA) for the treatment of vulvovaginal candidiasis” [1]. In this work, we report original data on the statistical experimental design to formulate uncoated AMP EUD nanoparticles, data on the validation of spectrophotometric method to quantify the AMP released from uncoated EUD nanoparticles and coated with HA to obtain the in vitro drug release profiles as well as the drug encapsulation efficiency. In addition, we describe original data on characterization, including diameter size, polydispersity index, zeta potential, FTIR, DSC/TG, and XRD; data on diameter of in vitro inhibition halos of Candida albicans; and on the vaginal burden of infected animals treated with uncoated AMP EUD nanoparticles and AMP EUD nanoparticles/HA. Finally, different histological sections of endocervix collected from treated and untreated animals were inserted into this manuscript.
Desenvolvimento de implante à base de poliuretano e incorporado de trimetoprima, sulfametoxazol e acetato de dexametasona destinado ao tratamento da toxoplasmose ocular.
(2020) Pinto, Luccas Moreira; Silva, Gisele Rodrigues da; Magalhães, Juliana Teixeira de; Teixeira, Mônica Cristina; Silva, Gisele Rodrigues da
A toxoplasmose ocular é uma infecção que acomete o segmento posterior do olho provocada pelo Toxoplasma gondii. As lesões retinianas induzidas pelo parasito levam a processos inflamatórios que culminam na redução da acuidade visual ou cegueira. Para tratá-la, medicamentos são administrados por via oral. Entretanto, esses medicamentos não induzem a penetração dos fármacos em doses terapêuticas no segmento posterior do olho. Para sanar a falha na terapia, implantes intraoculares a base de poliuretano e incorporados de trimetoprima, sulfametoxazol e acetato de dexametasona foram desenvolvidos com o intuito de tratar a TO diretamente no local de ação, ultrapassando as limitações dos medicamentos convencionais. Esses implantes foram elaborados por meio da mistura do poliuretano (7 g), trimetoprima (200 µg) e sulfametoxazol (1 g), fármacos antiparasitários, e acetato de dexametasona (400 µg), fármaco anti-inflamatório e imunossupressor. Os sistemas gerados foram caracterizados por espectrometria da região do infravermelho (FTIR) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). Estas técnicas permitiram verificar a integridade química dos compostos nos implantes e a dispersão dos fármacos na matriz polimérica amorfa. Desenvolveu-se e validou-se o método por cromatografia líquida de alta eficiência para a quantificação simultânea dos fármacos incorporados e liberados pelos implantes. As condições cromatográficas definidas foram: coluna C18, temperatura de 30 oC, volume de injeção de 10 µL, comprimentos de onda para a detecção para a trimetoprima e sulfametoxazol igual a 240 nm para o acetato de dexametasona igual a 270 nm, e eluição em gradiente utilizando acetonitrila e água purificada (4:1) + trietilamina 0,1 %(p/v) como Fase A, e acetonitrila como Fase B. 100% da Fase A foi mantida por 10 minutos, em seguida 85% da Fase A e 15% da Fase B permaneceram por mais 10 minutos, e finalmente, 100% da Fase A atingiram 22 minutos de corrida. Este método mostrou-se linear, específico, preciso e exato. Realizou-se o estudo de liberação in vitro dos fármacos a partir dos implantes e demonstrou-se que todos os fármacos foram liberados em doses terapêuticas, de forma controlada, por 90 dias consecutivos. Avaliou-se a biocompatibilidade in vitro dos implantes em contato direto com as células ARPE-19, evidenciando-se a viabilidade celular diante dos fármacos liberados pelos implantes e possíveis produtos de degradação do poliuretano. Finalmente, os implantes mostraram-se eficazes em reduzir o número de parasitos T. gondii infectantes das células ARPE-19. Em conclusão, os implantes intraoculares a base de poliuretano e incorporados de trimetoprima, sulfametoxazol e acetato de dexametasona podem representar uma alternativa terapêutica para tratar localmente a toxoplasmose ocular.
Desenvolvimento de um nanocarreador lipídico sólido com atividade antioxidante e anti-inflamatória à base de subastâncias vegetais para formulações cosméticas de skincare e anti-aging.
(2022) Luz, Gládia Fernanda Silva da; Santos, Orlando David Henrique dos; Silva, Elton Luiz; Santos, Orlando David Henrique dos; Santos, Délia Chaves Moreira dos; Silva, Gisele Rodrigues da
O presente trabalho discorre sobre o desenvolvimento de um carreador lipídico nanoestruturado (CLN) como um insumo para incorporação em formulações cosméticas designadas ao rejuvenescimento cutâneo (anti-aging). Tem-se como objetivo principal a síntese de uma nanopartícula lipídica, incorporando ativos da flora brasileira, e a avaliação de seu potencial antioxidante. Foi utilizada uma combinação de manteiga de ucuúba (Virola surinamensis) e óleo essencial de candeia (Eremanthus erythropappus), devido aos seus ótimos potenciais antioxidantes e anti-inflamatórios dérmicos, juntamente com uma mescla de tensoativos hidrofílico e hidrofóbico biodegradáveis. Inicialmente, foi feita a otimização de uma nanopartícula contendo apenas manteiga de ucuúba através do método de inversão de fases, com o intuito de averiguar e selecionar os tensoativo que apresentem resultados satisfatórios na síntese e na estabilidade do carreador. Após a avaliação do tamanho da partícula e potencial zeta da CLN, deu-se início à incorporação do óleo essencial na formulação para a obtenção da CLN final, seguida de sua caracterização. A CLN final apresentou um tamanho de 105,0nm ± 0,2, com um índice de polidispersão de 0,120 ± 0,002, potencial zeta --0,165 ± 0,017 e um teor de encapsulação de 100%. Embora o potencial zeta não tenha apresentado uma carga desejável, sugere-se que a estabilidade apresentada pela formulação, em termos de tamanho e índice de polidispersão, seja decorrente do impedimento estérico causado pelas cadeias peguiladas do tensoativo selecionado. Os resultados da análise da atividade antioxidante in vitro da nanopartícula carregada foram promissores, mostrando que atende com as propriedades desejadas. Como o carreador lipídico nanoestruturado (CLN) possui características desejáveis para tratamentos cosméticos anti-envelhecimento, sugere-se futuros estudos em relação à estabilidade a médio e longo prazo dos ativos vegetais e formulação do insumo final.
Efeito hipoglicêmico de formulação contendo insulina e óleo de açaí em ratas fischer após administração retal.
(2015) Ferreira, Lucas Andrade; Barichello, José Mario; Barichello, José Mario; Lima, Angélica Alves; Silva, Gisele Rodrigues da
O tratamento do diabetes passou por profundas modificações após a descoberta da insulina (INS) em 1921. A insulina é um peptídeo de elevado peso molecular e baixa lipofilicidade, sendo administrado preferencialmente pela via subcutânea. Neste trabalho, uma formulação de Pluronic® F127 (F127) contendo óleo de açaí (Euterpe oleracea) foi desenvolvida para administrar a insulina (INS) por via alternativa a administração subcutânea. A composição do óleo de açaí foi avaliada por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa enquanto a formulação foi avaliada em relação às características físico-químicas e o efeito hipoglicêmico in vivo. A análise do óleo de açaí revelou a presença de grande quantidade de ácidos graxos insaturados e saturados, sendo o ácido oleico (67%) o composto majoritário. A formulação de F127 contendo óleo de açaí e INS apresentou micelas com diâmetro médio de 373,10 ± 2,40 nm e índice de polidispersão de 0,501, sendo que o potencial zeta foi entorno de – 43,90 ± 1,94 mV. A análise da polaridade do microambiente das micelas da formulação contendo óleo de açaí por espectrometria de fluorescência utilizando o pireno como sonda fluorescente revelou que a adição do óleo de açaí diminuiu significativamente a polaridade do microambiente micelar/particular, possivelmente devido a presença de ácidos graxos saturados, monoinsaturados e poli-insaturados do óleo de açaí. Esta formulação, administrada por via retal a ratas albinas saudáveis Fischer na dose de 15 UI/Kg do animal, em comparação com as outras formulações testadas, resultou num importante efeito hipoglicemiante, o qual se prolongou pelo intervalo de 6 horas em que o experimento foi realizado. O efeito hipoglicêmico da formulação contendo óleo de açaí não apresentou diferença significativa quando comparada ao efeito hipoglicêmico da formulação contendo ácido oleico puro contendo a mesma dose de INS (15 UI/Kg). A avaliação glicêmica da formulação contendo óleo de açaí em ratas albinas saudáveis e diabéticas da linhagem Fischer demonstrou uma redução mais intensa dos níveis de glicose nos animais diabéticos, mantendo este efeito constante até o tempo de 360 min. Esses resultados abrem novas perspectivas ao desenvolvimento de formulações que permitam o tratamento do Diabetes mellitus por vias não invasivas utilizando recursos naturais e renováveis como o óleo de açaí.
Etoposide-loaded poly(lactic-co-glycolic acid) intravitreal implants : In vitro and In vivo evaluation.
(2018) Solano, Ana Gabriela Reis; Pereira, Adriana de Fátima; Faria, Luiz Gustavo Amorim de; Fialho, Sílvia Ligório; Patricio, Patrícia Santiago de Oliveira; Cunha Júnior, Armando da Silva; Fulgêncio, Gustavo de Oliveira; Silva, Gisele Rodrigues da; Pianetti, Gerson Antônio
Etoposide-loaded poly(lactic-co-glycolic acid) implants were developed for intravitreal application. Implants were prepared by a solvent-casting method and characterized in terms of content uniformity, morphology, drug-polymer interaction, stability, and sterility. In vitro drug release was investigated and the implant degradation was monitored by the percent of mass loss. Implants were inserted into the vitreous cavity of rabbits’ eye and the in vivo etoposide release profile was determined. Clinical examination and the Hen Egg Test-Chorioallantoic Membrane (HET-CAM) method were performed to evaluate the implant tolerance. The original chemical structure of the etoposide was preserved after incorporation in the polymeric matrix, which the drug was dispersed uniformly. In vitro, implants promoted sustained release of the drug and approximately 57% of the etoposide was released in 50 days. In vivo, devices released approximately 63% of the loaded drug in 42 days. Ophthalmic examination and HET-CAM assay revealed no evidence of toxic effects of implants. These results tend to show that etoposide-loaded implants could be potentially useful as an intraocular etoposide delivery system in the future.
Implants composed of digoxin and poly(ε-caprolactone) : development, characterization, anti-proliferative and anti-angiogenic activities.
(2017) Rodrigues, Felipe Fernandes; Braz, Wilson Rodrigues; Perasoli, Fernanda Barçante; Ferreira, Letícia Gonçalves Resende; Barbosa, Leandro Augusto de Oliveira; Silva, Gisele Rodrigues da
Drug delivery systems could be applied to locally treat cervical cancer, thus preventing the drawbacks of conventional therapy. In this study, anti-proliferative and anti-angiogenic effects of digoxin incorporated into poly(ε-caprolactone) implants were evaluated, aiming at the local treatment of cervical cancer. Implants were characterized, and the in vitro release profile of digoxin was demonstrated. Anti-proliferative and anti-angiogenic activities of digoxin were investigated by using chorioallantoic membrane and human cervix carcinoma (HeLa) cells, respectively. The chemical structure of digoxin and the semi-crystalline nature of poly(ε-caprolactone) were preserved after designing implants. The hydrophobicity of drug and polymer as well as the semi-crystalline structure provided a controlled diffusion of digoxin from implants. Digoxin released from implantable devices exhibited anti-proliferative activity against HeLa cells. The anti-angiogenic effect was also shown. Finally, implants composed of digoxin and poly(ε-caprolactone) could be applied as a therapeutic alternative to treat the early stage of cervical cancer, once they were able to locally control the release of this anti-angiogenic and anti-proliferative drug, minimizing its systemic side effects and toxicity.
Improvement of antimalarial activity of a 3-alkylpiridine alkaloid analog by replacing the pyridine ring to a thiazole-containing heterocycle : mode of action, mutagenicity profile, and Caco-2 cell-based permeability.
(2019) Guimarães, Daniel Silqueira Martins; Luz, Letícia Silveira de Sousa; Nascimento, Sara Batista do; Silva, Lorena Rabelo; Martins, Natália Rezende de Miranda; Almeida, Heloísa Gonçalves de; Reis, Vitória de Souza; Maluf, Sarah El Chamy; Budu, Alexandre; Marinho, Juliane Aparecida; Abramo, Clarice; Carmona, Adriana Karaoglanovic; Silva, Marina Goulart da; Silva, Gisele Rodrigues da; Kemmer, Victor Matheus; Butera, Anna Paola; Viana, Renato Márcio Ribeiro; Gazarini, Marcos Leoni; Nascimento Júnior, Clébio Soares; Guimarães, Luciana; Santos, Fabio Vieira dos; Castro, Whocely Victor de; Ribeiro, Gustavo Henrique; Brito, Cristiana Ferreira Alves de; Varotti, Fernando de Pilla
The development of new antimalarial drugs is urgent to overcome the spread of resistance to the current treatment. Herein we synthesized the compound 3, a hit-to‑lead optimization of a thiazole based on the most promising 3-alkylpyridine marine alkaloid analog. Compound 3 was tested against Plasmodium falciparum and has shown to be more potent than its precursor (IC50 values of 1.55 and 14.7 μM, respectively), with higher selectivity index (74.7) for noncancerous human cell line. This compound was not mutagenic and showed genotoxicity only at concentrations four-fold higher than its IC50. Compound 3 was tested in vivo against Plasmodium berghei NK65 strain and inhibited the development of parasite at 50 mg/kg. In silico and UV–vis approaches determined that compound 3 acts impairing hemozoin crystallization and confocal microscopy experiments corroborate these findings as the compound was capable of diminishing food vacuole acidity. The assay of uptake using human intestinal Caco-2 cell line showed that compound 3 is absorbed similarly to chloroquine, a standard antimalarial agent. Therefore, we present here compound 3 as a potent new lead antimalarial compound.
Methotrexate locally released from poly (caprolactone) implants : inhibition of the inflammatory angiogenesis response in a murine sponge model and the absence of systemic toxicity.
(2015) Oliveira, Leandro Gonzaga de; Figueiredo, Letícia Aparecida; Cunha, Gabriella Maria Fernandes; Oliveira, Laser Antônio Machado de; Miranda, Marina Barcelos de; Silva, Gisele Rodrigues da; Moura, Sandra Aparecida Lima de
In this study, the methotrexate (MTX) was incorporated into the poly(-caprolactone) (PCL) to design implants (MTX PCL implants) aiming the local treatment of inflammatory angiogenesis diseases without causing systemic side effects. Sponges were inserted into the subcutaneous tissue of mice as a framework for fibrovascular tissue growth. After 4 days, MTX PCL implants were also introduced, and anti-inflammatory, antiangiogenic, and antifibrogenic activities of the MTX were determined. MTX reduced the vascularization (hemoglobin content), the neutrophil, and monocyte/macrophage infiltration (MPO and NAG activities, respectively), and the collagen deposition in sponges. MTX reduced tumor necrosis factor-_ and IL-6 levels, demonstrating its local antiangiogenic and anti-inflammatory effects. Furthermore, hepatotoxicity, nephrotoxicity, and myelotoxicity, which could be induced by the drug, were evaluated. However, MTX did not promote toxicity to these organs, as the levels of AST and ALT (hepatic markers) and creatinine and urea (renal markers) were not increased, and the complete blood count was not decreased. In conclusion, MTX PCL implants demonstrated to be effective in regulating the components of the inflammatory angiogenesis locally established, and presented an acceptable safety profile. C _ 2015Wiley Periodicals, Inc. and the American Pharmacists Association J Pharm Sci.
Micelas de poloxâmero 407 contendo anfotericina B para o tratamento da leishmaniose visceral.
(2016) Perasoli, Fernanda Barçante; Barichello, José Mario; Valadares, Diogo Garcia; Barichello, José Mario; Silva, Gisele Rodrigues da; Lana, Marta de; Silva, Glenda Nicioli da
A leishmaniose é uma zoonose amplamente distribuída pelas regiões tropicais e subtropicais do mundo. O número de fármacos utilizados no tratamento da doença é limitado, além de apresentar alta toxicidade. A anfotericina B (AnB) é um fármaco com potente atividade leishmanicida, porém apresenta efeitos nefrotóxicos severos. As soluções micelares do copolímero poloxâmero 407 (P407) possibilitam a solubilização e/ou dispersão de substâncias lipofílicas ou anfóteras, protege estes componentes frente às degradações hidrolítica e enzimática e promovem a liberação controlada de fármacos. Neste contexto, soluções micelares de P407 contendo AnB foram caracterizadas e avaliadas in vitro quanto a citotoxicidade e a atividade leishmanicida. As soluções micelares de P407 contendo AnB apresentaram tamanho médio maior (entre 49 e 300 nm) quando comparadas às soluções micelares sem AnB (entre 8 e 77 nm), o que é indicativo da associação do fármaco às micelas/partículas. O índice de polidispersão foi influenciado pela composição das formulações variando de mono a polidisperso. O potencial zeta foi negativo em módulo para todas as soluções micelares e sua intensidade dependente da composição das formulações. Os espectros de absorção das formulações de AnB no UV demonstraram que até a concentração de 10-5 M, as soluções micelares estabilizaram a molécula do fármaco em seu estado monomérico. A solução micelar de P407 a 20% contendo AnB foi a que apresentou a maior atividade leishmanicida (IC50%) sobre promastigotas de L. infantum (0,14 ± 0,50 µg/mL). Em formas amastigotas do parasito a IC50% foi de 0,05 ± 0,18 µg/mL. A toxicidade desta formulação para células Vero (CC50%) foi menor (19,14 ± 0,25 µg/mL) quando comparada à formulação controle de AnB desoxicolato de sódio (4,13 ± 0,60 µg/mL). A citotoxicidade para macrófagos caninos (CC50%) foi baixa (438,90 ± 0,08 µg/mL) quando comparada ao controle de AnB desoxicolato (2,85 ± 0,15 µg/mL). O estudo de liberação in vitro da AnB a partir do estado gel de P407 a 20% demonstrou que este fármaco foi liberado de forma controlada (21,96 ± 3,18 µg/mL/h) durante as 5 horas de teste. No seu conjunto, estes resultados sugerem que soluções micelares de P407 são potenciais carreadores de AnB para o tratamento da leishmaniose visceral.
Nanoemulsion composed of 10-(4,5-dihydrothiazol-2-yl)thio)decan-1-ol), a synthetic analog of 3-alkylpiridine marine alkaloid : development, characterization, and antimalarial activity.
(2020) Silva, Marina Goulart da; Cardoso, Jéssica Ferreira; Perasoli, Fernanda Barçante; Branquinho, Renata Tupinambá; Mourão, Renata Silva; Tavares, Harley da Silva; Xocaira, Maria Luiza Costa Trench; Guimarães, Daniel Silqueira Martins; Viana, Gustavo Henrique Ribeiro; Varotti, Fernando de Pilla; Silva, Gisele Rodrigues da
Malaria treatment is based on a reduced number of antimalarial drugs, and drug resistance has emerged, leading to the search for new antimalarial drugs incorporated into pharmaceutical formulations. In this study, 10-(4,5- dihydrothiazol-2-yl)thio)decan-1-ol) (thiazoline), a synthetic analog of 3-alkylpiridine marine alkaloid, and a potent antimalarial substance, was incorporated into O/W nanoemulsion. This formulation was prepared by a 23 factorial design. It was characterized by globule diameter, polydispersity index, zeta potential, encapsulation efficiency, in vitro thiazoline release at pH 2 and 6.86, and accelerated stability. In vitro and in vivo antimalarial activity was determined against P. falciparum and P. berghei, respectively. Thiazoline nanoemulsion showed 248.8 nm of globule diameter, 0.236 of polydispersity index, -38.5 mV of zeta potential, 96.92% encapsulation efficiency, and it was stable for 6 months. Thiazoline release profiles differed in acidic and neutral media, but in both cases, the nanoemulsion controlled and prolonged the thiazoline delivery. Thiazoline nanoemulsion exerted in vitro antimalarial activity against the parasite (IC50 = 1.32 µM), and it significantly reduced the in vivo parasitemia for 8 days without increasing the survival time of animals. Therefore, the thiazoline nanoemulsion represents a strategy to treat malaria combining an antimalarial candidate and a new nanocarrier.
Nanopartículas constituídas de poli(ε-caprolactona) e butirato de sódio revestidas por quitosana : desenvolvimento, caracterização e estudos de tolerância ocular.
(2021) Reis, Júlia Stephania dos; Silva, Gisele Rodrigues da; Silva, Gisele Rodrigues da; Fialho, Sílvia Ligório; Santos, Orlando David Henrique dos
No processo de angiogênese patológica, como nas doenças Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) e Retinopatia Diabética (RD), o corpo perde sua capacidade de manter o equilíbrio dos mediadores angiogênicos, como por exemplo o fator de crescimento endotelial (VEGF), que pode ocasionar no aumento da permeabilidade vascular, comprometendo a integridade da retina, e gradualmente, a visão. Nesse sentido, compostos capazes de inibir ou retardar o crescimento anômalo de novos vasos sanguíneos é de grande interesse haja visto que não há muitas opções terapêuticas disponíveis para inibir a angiogênese. Para este propósito, o butirato de sódio (NaB), um ácido graxo de cadeira curta naturalmente produzido no cólon humano, poderia se tornar uma nova alternativa terapêutica, uma vez que é ele capaz de modular moléculas associadas a neovascularização. Entretanto, este princípio ativo deve ser inserido em formulações para ser veiculado. Portanto, o objetivo deste trabalho foi desenvolver nanopartículas contendo NaB feitas de poli(εcaprolactona) (PCL), um polímero biodegradável e biocompatível, e revestido por quitosana (CS), um polissacarídeo capaz de modular a biodisponibilidade de fármacos, destinadas ao tratamento da neovascularização em doenças que acometem o segmento posterior do olho. As nanopartículas foram desenvolvidas por meio do delineamento fatorial 23 com réplicas no ponto central; caracterizadas e apresentaram diâmetro de 311 ± 3,10 nm, IPD de 0,208 ± 0,007, potencial zeta de +56,3 ± 2,62 mV e eficiência de encapsulação de 92,37%. A tolerância ocular foi avaliada por meio do teste da membrana corio-alantoide do embrião de galinha (teste HET-CAM) e as nanopartículas mostraram-se bem toleradas frente a CAM. Estes sistemas revestidos permitiram a viabilidade das células do epitélio pigmentar da retina (ARPE-19), após 48 horas de exposição. Em conclusão, as nanopartículas foram desenvolvidas, caracterizadas e mostraram-se bem toleradas frente à CAM e as células oculares. Sugere-se que estes sistemas possam ser utilizados para inibir a neovascularização em doenças como a DMRI e RD, as quais há um processo angiogênico patológico, e se tornarem uma nova alternativa terapêutica.
Ocular biocompatibility of dexamethasone acetate loaded poly(ɛcaprolactone) nanofibers.
(2019) Silva, Gisele Rodrigues da; Lima, Tadeu Henrique de; Cunha, Gabriella Maria Fernandes; Oréfice, Rodrigo Lambert; Cunha Júnior, Armando da Silva; Zhao, Min; Cohen, Francine Behar
Electrospinning technique has been explored to produce nanofibers incorporated with drugs as alternative drug delivery systems for therapeutic purposes in various organs and tissues. Before such systems could potentially be used, their biocompatibility must be evaluated. In this study, dexamethasone acetate-loaded poly(ɛ-caprolactone) nanofibers (DX PCL nanofibers) were developed for targeted delivery in the vitreous cavity in the treatment of retinal diseases. Ocular biocompatibility was tested in vitro and in vivo. DX PCL nanofibers were characterized by scanning electron microscopy (SEM) and Fourier Transform InfraRed spectroscopy (FTIR) and the in vitro drug release from nanofibers was evaluated. The in vitro biocompatibility of DX PCL nanofibers was tested on both ARPE-19 and MIO-M1 cells using the cytotoxicity (MTT) test by morphological studies based on staining of the actin fibers in ARPE-19 cells and GFAP in MIO-M1 cells. The in vivo biocompatibility of DX PCL nanofibers was investigated after intravitreous injection in the rat eye, using spectral domain Optical Coherence Tomography (OCT) imaging of the retina. SEM results indicated that nanometric fibers were interconnected in a complex network, and that they were composed of polymer. FTIR showed that polymer and drug did not chemically interact after the application of the electrospinning technique. PCL nanofibers provided controlled DX release for 10 days. DX PCL nanofibers were not cytotoxic to the ocular cells, allowing for the preservation of actin fibers and GFAP in the cytoplasm of ARPE-19 and MIO-M1 cells, respectively, which are biomarkers of these ocular cell populations. DX PCL nanofibers did not affect the retinal and choroidal structures, and they did not induce abnormalities, hemorrhages, or retinal detachment, suggesting that the nanofibers were well tolerated. In eyes receiving DX PCL nanofibers, SD-OCT images were corroborated with histological analysis of neuroretina and choroid, which are ocular tissues that are extremely sensitive to toxic agents. Finally, the preservation of cone and rod photoreceptors indicated the light sensitivity of the animals. In conclusion, DX PCL nanofibers exhibited ocular biocompatibility and safety in the rodent eye and allow the release of dexamethasone. Further studies are required to appreciate the potential of these new drug delivery systems for the treatment of retinal diseases.
Ocular safety of intravitreal clindamycin hydrochloride released by PLGA implants.
(2017) Cunha, Gabriella Maria Fernandes; Fialho, Sílvia Ligório; Silva, Gisele Rodrigues da; Cunha Júnior, Armando da Silva; Zhao, Min; Cohen, Francine Behar
Background Drug ocular toxicity is a field that requires attention. Clindamycin has been injected intravitreally to treat ocular toxoplasmosis, the most common cause of eye posterior segment infection worldwide. However, little is known about the toxicity of clindamycin to ocular tissues. We have previously showed non intraocular toxicity in rabbit eyes of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) implants containing clindamycin hydrochloride (CLH) using only clinical macroscotopic observation. In this study, we investigated the in vivo biocompatibility of CLH-PLGA implants at microscotopic, cellular and molecular levels. Methods Morphology of ARPE-19 and MIO-M1 human retinal cell lines was examined after 72 h exposure to CLH-PLGA implant. Drug delivery system was also implanted in the vitreous of rat eyes, retinal morphology was evaluated in vivo and ex vivo. Morphology of photoreceptors and inflammation was assessed using immunofluorescence and real-time PCR. Results After 72 h incubation with CLH-PLGA implant, ARPE-19 and MIO-M1 cells preserved the actin filament network and cell morphology. Rat retinas displayed normal lamination structure at 30 days after CLH-PLGA implantation. There was no apoptotic cell and no loss in neuron cells. Cones and rods maintained their normal structure. Microglia/macrophages remained inactive. CLH-PLGA implantation did not induce gene expression of cytokines (IL-1β, TNF-α, IL-6), VEGF, and iNOS at day 30. Conclusion These results demonstrated the safety of the implant and highlight this device as a therapeutic alternative for the treatment of ocular toxoplasmosis.
Spiramyin-loaded PLGA implants for the treatment of ocular toxoplasmosis : development, characterization, biocompatibility, and anti-toxoplasma activity.
(2021) Tavares, Harley da Silva; Cardoso, Jéssica Ferreira; Almeida, Tamires Cunha; Marques, Maria Betânia de Freitas; Mussel, Wagner da Nova; Lopes, M. C. P.; Oréfice, Rodrigo Lambert; Andrade, S. N.; Varotti, Fernando de Pilla; Silva, Glenda Nicioli da; Silva, Gisele Rodrigues da
Ocular toxoplasmosis is the major cause of infectious posterior uveitis worldwide, inducing visual field defect and/or blindness. Despite the severity of this disease, an effective treatment is still lacking. In this study, spiramycin-loaded PLGA implants were developed aiming at the treatment of ocular toxoplasmosis. Implants were manufactured by a hot-molding technique, characterized by Fourier Transform Infrared Spectroscopy, X-Ray Diffraction, Differential Scanning Calorimetry, Scanning Electron Microscopy; evaluated in terms of ocular biocompatibility by immunofluorescence, flow cytometry, cell migration, Hen’s egg test-chorioallantoic membrane (HET-CAM) irritation test; and investigated in terms of in vitro efficacy against Toxoplasma gondii. Characterization techniques indicated that spiramycin was dispersed into the polymeric chains and both substances preserved their physical structures in implants. The HET-CAM test indicated that implants did not induce hemorrhage or coagulation, being non-irritant to the CAM. ARPE-19 cells showed viability by MTT assay, and normality in cell cycle kinetics and morphology, without stimulating cell death by apoptosis. Finally, they were highly effective against intracellular parasites without inducing human retinal pigment epithelial cell death. In conclusion, spiramycin-loaded PLGA implants represent a promising therapeutic alternative for the local treatment of ocular toxoplasmosis.
Tacrolimus delivered from polymeric implants suppressed inflammation and angiogenesis in vivo without inducing nephrotoxicity, hepatotoxicity, and myelosuppression.
(2018) Oliveira, Leandro Gonzaga de; Miranda, Marina Barcelos de; Moura, Sandra Aparecida Lima de; Silva, Gisele Rodrigues da
Implants containing tacrolimus and poly(ɛ-caprolactone) (tacrolimus PCL implants) were designed to release the drug directly into the inflammatory and angiogenesis site without inducing systemic toxicity. A non-biocompatible sponge, inserted into the subcutaneous tissue of mice, functioned as a frame for inducing inflammatory and angiogenic responses. After 4 days post-insertion of sponges, PCL implants loaded with tacrolimus were inserted adjacent to the pathological site, and the cellular and molecular components of inflammation were monitored. PCL implants constantly released tacrolimus into the target site. Tacrolimus limited the expression of TNF-α, a pro-angiogenic and pro-inflammatory cytokine. As a result, the neovascularization was inhibited. It also limited the neutrophil migration at the early stage of inflammation and the monocyte/macrophage infiltration at the proliferative phase due to the reduced activities of myeloperoxidase (MPO) and N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase (NAG), respectively. Tacrolimus released from PCL implants did not induce toxicity in the liver and kidney, since the biomarkers of functionality of these organs showed normal levels. In addition, the drug did not promote myelosuppression. It was suggested that the controlled tacrolimus release from implantable devices directly into the pathological site could provide the remission of the inflammatory and angiogenic responses without carrying out organ toxicity.

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