Browsing by Author "Xavier, Viviane Flores"

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    Avaliação da eficácia do fármaco Dissulfiram® em curar camundongos Swiss infectados com o Trypanosoma cruzi.
    (2019) Xavier, Viviane Flores; Vieira, Paula Melo de Abreu; Fonseca, Kátia da Silva; Vieira, Paula Melo de Abreu; Santos, Silvana Maria Elói; Lima, Wanderson Geraldo de
    A doença de Chagas (DCh) é causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi (T. cruzi). Desde o final da década de 1960 e início da década de 1970 os fármacos Benznidazol (BZ) e Nifurtimox são as únicas opções para o tratamento, entretanto, esses fármacos estão associados a uma série de efeitos indesejáveis e apresentam baixa eficácia na fase crônica. Nesse sentido, a busca por fármacos mais eficazes e que apresentem baixa toxicidade se faz necessária. Testes in vitro demonstraram que o fármaco Dissulfiram® (DS) diminui a atividade especifica da enzima mitocôndrial delta-1-pirrolina-5-carboxilato desidrogenasse (TcP5CDH) do parasito, a segunda enzima da via oxidativa de prolina. Isto sugere que a interferência no metabolismo de prolina resultaria numa diminuição da viabilidade do parasito. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia do DS em camundongos infectados com as cepas Y e VL-10 do T. cruzi. Para cumprir com o objetivo, 290 camundongos Swiss foram divididos em quatro grupos: Não infectados, Infectados com a cepa Y do T. cruzi e tratados/avaliados na fase aguda; Infectados com a cepa VL-10 do T. cruzi e tratados/avaliados na fase aguda; e infectados com a cepa VL-10 do T. cruzi e tratados/avaliados na fase crônica da infecção. O tratamento foi realizado em dose única diária por 20 dias, sendo os esquemas terapêuticos: BZ (100mg/Kg), BZ (50mg/Kg), DS (50mg/Kg), DS (25mg/Kg), BZ + DS (100mg/Kg + 50mg/Kg), BZ + DS (50mg/Kg + 50mg/Kg), BZ + DS (100mg/Kg + 25mg/Kg) e BZ + DS (50mg/Kg + 25mg/Kg). Os parâmetros avaliados foram: parasitemia, taxa de sobrevida, cura parasitológica, parasitismo tecidual, processo inflamatório e fibrose no coração e cólon, concentração de óxido nítrico, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase no soro, estresse oxidativo no fígado dos animais infectados com a cepa Y do T. cruzi e propriedades físico químicas. Em todos os grupos experimentais, os animais tratados com DS apresentaram área sob a curva de parasitemia significativamente maior quando comparado aos demais grupos e taxa de sobrevida menor que 100%. No grupo infectado com a cepa Y do T. cruzi, a associação BZ + DS (100mg/Kg + DS 50mg/Kg) apresentou 100% de sobrevida, a maior taxa de cura parasitológica e diminuiu significativamente o processo inflamatório no tecido muscular cardíaco quando comparado ao grupo tratado apenas BZ 50mg/Kg. Nos animais infectados com a cepa VL-10 do T. cruzi e tratados tanto na fase aguda quanto na fase crônica, ocorreu redução do processo inflamatório e formação de fibrose na camada muscular do cólon dos animais tratados com DS. Já a associação BZ+DS (100mg/Kg +50mg/Kg) apresentou área de fibrose no tecido cardíaco significativamente menor quando comparado aos demais grupos. Desta forma, a eficácia do DS é dose, cepa e tecido dependentes. A associação BZ+DS (100mg/Kg+50mg/Kg) apresentou os melhores resultados. São necessários mais estudos com o objetivo de desenvolver um fármaco que apresente além do efeito tripanocida e baixa toxicidade, características físicoquímicas ideais para alcançar todos os órgãos-alvo da doença.
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    Design, synthesis, molecular modelling, and in vitro evaluation of tricyclic coumarins against Trypanosoma cruzi.
    (2019) Coelho, Gleicekelly Silva; Andrade, Josimara Souza; Xavier, Viviane Flores; Sales Júnior, Policarpo Ademar; Araújo, Bárbara Caroline Rodrigues de; Fonseca, Kátia da Silva; Caetano, Melissa Soares; Murta, Silvane Maria Fonseca; Vieira, Paula Melo de Abreu; Carneiro, Cláudia Martins; Taylor, Jason Guy
    Chagas disease is caused by infection with the parasite protozoan Trypanosoma cruzi and affects about 8 million people in 21 countries in Latin America. The main form of treatment of this disease is still based on the use of two drugs, benznidazole and nifurtimox, which both present low cure rates in the chronic phase and often have serious side-effects. Herein, we describe the synthesis of tricyclic coumarins that were obtained via NHC organocatalysis and evaluation of their trypanocidal activity. Molecular docking studies against trypanosomal enzyme triosephosphate isomerase (TIM) were carried out, as well as a theoretical study of the physicochemical parameters. The tricyclic coumarins were tested in vitro against the intracellular forms of Trypanosoma cruzi. Among the 18 compounds tested, 10 were more active than the reference drug benznidazole. The trypanocidal activity of the lead compound was rationalized by molecular docking study which suggested the strong interaction with the enzyme TIM by T. cruzi and therefore indicating a possible mode of action. Furthermore, the selectivity index of eight tricyclic coumarins with high anti-T. cruzi activity was above 50 and thus showing that these lead compounds are viable candidates for further in vivo assays.
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    Synthesis of xylitan derivatives and preliminary evaluation of in vitro trypanocidal activity.
    (2016) Elias, Paula Regina; Coelho, Gleicekelly Silva; Xavier, Viviane Flores; Sales Júnior, Policarpo Ademar; Romanha, Alvaro José; Murta, Silvane Maria Fonseca; Carneiro, Claudia Martins; Camilo, Nilton Soares; Hilário, Flaviane Francisco; Taylor, Jason Guy
    A series of novel xylitan derivatives derived from xylitol were synthesized using operationally simple procedures. A xylitan acetonide was the key intermediate used to prepare benzoate, arylsulfonate esters and 1,2,3-triazole derivatives of xylitan. These compounds were evaluated for their in vitro anti-Trypanosoma cruzi activity against trypomastigote and amastigote forms of the parasite in T. cruzi-infected cell lineages. Benznidazole was used as positive control against T. cruzi and cytotoxicity was determined in mammalian L929 cells. The arylsulfonate xylitan derivative bearing a nitro group displayed the best activity of all the compounds tested, and was slightly more potent than the reference drug benznidazole. The importance of the isopropylidene ketal moiety was established and the greater lipophilicity of these compounds suggests enhancement in cell penetration.