Potencial biofarmacêutico da eremantolida C : dissolução intrínseca e perfusão intestinal in situ em ratos.

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dc.contributor.advisorSouza, Jacqueline dept_BR
dc.contributor.advisorGuimarães, Dênia Antunes Saúdept_BR
dc.contributor.authorCaldeira, Tamires Guedes
dc.contributor.refereeRolim, Clarice Madalena Buenopt_BR
dc.contributor.refereeCésar, Isabela da Costapt_BR
dc.contributor.refereeGurgel, Leandro Vinícius Alvespt_BR
dc.contributor.refereeSantos, Cláudio Gouvêa dospt_BR
dc.contributor.refereeSouza, Jacqueline dept_BR
dc.date.accessioned2021-06-27T18:04:30Z
dc.date.available2021-06-27T18:04:30Z
dc.date.issued2019pt_BR
dc.descriptionPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.pt_BR
dc.description.abstractSolubilidade e permeabilidade são parâmetros fundamentais para promover a adequada biodisponibilidade oral de um fármaco ou substância biologicamente ativa. Baseado nisso, foi criado o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) com o intuito de definir testes in vitro capazes de prever o comportamento in vivo dos fármacos. No contexto do uso do SCB para o desenvolvimento de fármacos encontra-se a eremantolida C (EREC), uma lactona sesquiterpênica com comprovadas atividades antitumoral, anti-inflamatória, antihiperuricêmica e antiartrite gotosa, e baixa toxicidade. Considerando isso, o objetivo deste trabalho foi realizar a avaliação biofarmacêutica da eremantolida C, por meio da determinação da velocidade de dissolução intrínseca (VDI) e da permeabilidade empregando a perfusão intestinal in situ em ratos. Para isso, a eremantolida C foi isolada e purificada, o que possibilitou a validação do método analítico para sua quantificação por cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE), aplicável aos estudos propostos. A VDI foi avaliada, após padronização da técnica, utilizando 100,0 mg de EREC, força e tempo de compressão de 1 tonelada e 1 minuto, respectivamente, 900 mL de meio tamponado a 37,0 ºC sob velocidade de 100 e 250 rpm, com coleta de amostras a cada 30 minutos durante 8 horas. A VDI obtida para a EREC nos meios tampão acetato (pH 4,5), fluido intestinal simulado sem enzimas (pH 6,8) e tampão fosfato (pH 7,4) apresentou valores inferiores a 0,1 mg/min/cm2 , confirmando a baixa solubilidade obtida para a substância. Apesar dos resultados dos estudos de solubilidade não indicarem a presença de polimorfismo, cinco diferentes amostras de EREC foram submetidas as análises de difração de raios-X, calorimetria diferencial exploratória e microscopias óptica e eletrônica de varredura com o intuito de avaliar a presença de formas polimórficas. A partir das análises realizadas, a EREC não apresentou qualquer tipo de polimorfismo, clássico ou morfológico, não havendo, portanto, influência de transições cristalinas na solubilidade e, consequentemente, em sua classificação biofarmacêutica e processo de absorção oral. Com relação à permeabilidade, a perfusão intestinal in situ foi avaliada no intestino delgado completo de ratos Wistar por meio da introdução de 10,0 mL da solução de perfusão contendo as substâncias de interesse. Alíquotas de 200,0 µL foram coletadas a cada 5 minutos durante 30 minutos e encaminhadas para quantificação, possibilitando o cálculo da permeabilidade efetiva (Peff) e a predição da fração absorvida (Fabs). O aciclovir (1,6 mg/mL) e o cloridrato de propranolol (0,32 mg/mL) foram empregados como fármacos padrão de baixa e alta permeabilidade, respectivamente, enquanto a permeabilidade da EREC foi avaliada frente às concentrações de 9,6 µg/mL, 96,0 µg/mL e 960,0 µg/mL, bem como, na presença de azida sódica 65,0 µg/mL. O aciclovir e o cloridrato de propranolol apresentaram Peff iguais a 1,09 x 10-5 ± 0,38 x 10-5 cm/s (Fabs = 19,6 %) e 10,94 x 10-5 ± 1,67 x 10-5 cm/s (Fabs = 88,8 %), respectivamente, confirmando a adequabilidade da técnica para a avaliação da permeabilidade. A EREC, por sua vez apresentou Peff entre 7,28 x 10-5 ± 0,52 x 10-5 cm/s e 7,81 x 10-5 ± 3,16 x 10-5 cm/s, demonstrando Fabs igual a 79,0 %. Os valores de Peff obtidos demonstraram sua alta permeabilidade e que o processo de absorção da EREC ocorre apenas pelo mecanismo passivo de permeação. Portanto, diante de todo o exposto, pode-se concluir que a eremantolida C pertence à classe II do SCB por apresentar baixa solubilidade e alta permeabilidade.pt_BR
dc.description.abstractenSolubility and permeability are fundamental parameters for promoting the adequate oral bioavailability of a drug or biologically active substance. Based on this, the Biopharmaceutics Classification System (BCS) was created in order to define in vitro tests able to predict the in vivo behavior of the drugs. In the context of the use of BCS for the development of drugs, there is the eremantholide C (EREC), a sesquiterpene lactone with proven antitumour, antiinflammatory and antihyperuricaemic activities and low toxicity. Considering this, the purpose of this work was to carry out the biopharmaceutics evaluation of the eremantholide C, using the determination of the intrinsic dissolution rate (IDR) and the permeability by in situ intestinal perfusion in rats. For this, eremantholide C was isolated and purified, which allowed the validation of analytical method for its quantification by high performance liquid chromatography (HPLC), applicable to the proposed studies. IDR was evaluated, after standardization of the technique, using 100.0 mg of EREC, force and time of compression of 1 tonne and 1 minute, respectively, 900 mL of buffer media at 37.0 ºC and speed of 100 and 250 rpm, with sample collection every 30 minutes during 8 hours. IDR obtained for EREC in acetate buffer (pH 4.5), intestinal fluid simulated without enzymes (pH 6.8) and phosphate buffer (pH 7.4) showed values below 0.1 mg/min/cm2 , confirming the low solubility of the substance. Although the results from the solubility studies did not indicate the presence of polymorphism, five different EREC samples were submitted to X-ray diffraction, differential scanning calorimetry and optical microscopy and scanning electron microscopy analysis in order to evaluate the presence of polymorphic forms. From the analysis, the EREC did not present any type of polymorphism, classical or morphological. Therefore, there is no influence of crystalline transitions in the solubility and, consequently, in its biopharmaceutics classification and oral absorption process. Regarding the permeability, in situ intestinal perfusion was evaluated in the complete small intestine of Wistar rats by the introduction of 10.0 mL of the perfusion solution containing the substances. Aliquots of 200.0 μL were collected every 5 minutes during 30 minutes and sent for quantification, allowing the calculation of the effective permeability (Peff) and the prediction of the absorbed fraction (Fabs). Acyclovir (1.6 mg/mL) and propranolol hydrochloride (0.32 mg/mL) were used as standard drugs of low and high permeability, respectively, while the permeability of EREC was evaluated using concentrations of 9.6 μg/mL, 96.0 μg/mL and 960.0 μg/mL, as well as in the presence of sodium azide 65.0 μg/mL. Acyclovir and propranolol hydrochloride showed Peff equal to 1.09 x 10-5 ± 0.38 x 10-5 cm/s (Fabs = 19.6 %) and 10.94 x 10-5 ± 1.67 x 10-5 cm/s (Fabs = 88.8 %), respectively, confirming the suitability of the technique to evaluate the permeability. EREC, in turn, presented Peff between 7.28 x 10- 5 ± 0.52 x 10-5 cm/s and 7.81 x 10-5 ± 3.16 x 10-5 cm/s, showing Fabs equal to 79.0 %. The Peff values demonstrated its high permeability and that EREC absorption process occurs only by the passive mechanism of permeation. Therefore, it can be concluded that eremantholide C belongs to BCS class II because it presents low solubility and high permeability.pt_BR
dc.identifier.citationCALDEIRAS, Tamires Guedes. Potencial biofarmacêutico da eremantolida C: dissolução intrínseca e perfusão intestinal in situ em ratos. 2019. 183 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.pt_BR
dc.identifier.urihttp://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/13294
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.rightsabertopt_BR
dc.rights.licenseAutorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 21/05/2019 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.pt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/*
dc.subjectEremantolida Cpt_BR
dc.subjectSolubilidadept_BR
dc.subjectPermeabilidadept_BR
dc.titlePotencial biofarmacêutico da eremantolida C : dissolução intrínseca e perfusão intestinal in situ em ratos.pt_BR
dc.typeTesept_BR
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