Efeitos toxicogenéticos do resveratrol em células de câncer de bexiga com diferentes status do gene TP53.
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Date
2020
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Abstract
A atividade antitumoral do resveratrol, composto polifenólico encontrado principalmente
nas uvas, tem sido estudada em diversos tipos de câncer. No câncer de bexiga, seus efeitos
antiproliferativos já foram demostrados, tanto in vitro quanto in vivo, entretanto pouco se
sabe sobre seu mecanismo de ação. Nesse contexto, o presente estudo teve como objetivo
avaliar o potencial antineoplásico e os possíveis mecanismos de ação molecular do
resveratrol em células tumorais de bexiga com diferentes status do gene TP53 (RT4 -
TP53 selvagem; 5637 e T24 - TP53 mutado). Avaliou-se os efeitos do resveratrol em
relação a citotoxicidade, alterações morfológicas, sobrevivência clonogênica,
genotoxicidade, mutagenicidade, produção de espécies reativas de oxigênio, progressão do
ciclo celular, taxas de apoptose/necrose, migração celular, metilação global,
imunocitoquímica para p53 e PCNA e expressão dos genes AKT, CDH1, CTNNBIP1,
DNMT1, FGFR3, HAT, HDAC1, HOXB3, mTOR, MYC, PLK1, RASSF1A, SMAD4 e SRC.
Os resultados mostraram que o resveratrol possui efeito citotóxico em todas as linhagens
estudadas, sendo a linhagem TP53 selvagem mais sensível à ação desse composto. Em
relação aos efeitos a longo prazo, observou-se que o resveratrol causou redução do número
de colônias em todas as linhagens, juntamente com redução da expressão do gene PLK1.
Aumento significativo de danos primários ao DNA foi detectado em todas as linhagens e
provavelmente ocorreu devido aos efeitos pró-oxidantes do resveratrol. Aumento
significativo das taxas de apoptose foram encontradas na linhagem TP53 selvagem ao
mesmo tempo em que ocorreu redução da expressão dos genes AKT, mTOR e SRC. A
redução da migração celular foi acompanhada pela redução da expressão do gene SMAD4
e aumento da expressão de CDH1. Além disso, os efeitos antiproliferativos do composto
na linhagem TP53 selvagem foram acompanhados de modulação dos genes HAT, HOXB3
e DNMT1. Nas linhagens mutadas para o gene TP53 pode-se observar que o resveratol leva
a parada do ciclo celular na fase S, juntamente com redução da expressão do gene PLK1.
Também foi observada inibição da migração celular acompanhada do aumento da
expressão dos genes CDH1 e CTNNBIP1. Adicionalmente, houve modulação de vias
relacionadas a HOXB3, RASSF1A e HAT na linhagem T24. Concluindo, o resveratrol
possui atividade antiproliferativa independente do status de TP53 em células tumorais de
bexiga, entretanto, os efeitos antineoplásicos observados devem-se a diferentes
mecanismos de ação.
Description
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
Keywords
Bexiga - câncer, Genes supressores de tumor, Polifenóis
Citation
ALMEIDA, Tamires Cunha. Efeitos toxicogenéticos do resveratrol em células de câncer de bexiga com diferentes status do gene TP53. 2020. 177 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2020.