CIPHARMA - Doutorado (Teses)

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Browsing CIPHARMA - Doutorado (Teses) by Author "Brandão, Geraldo Célio"

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    Efeitos antiproliferativos de naftoquinonas em linhagens tumorais de bexiga.
    (2022) Ferreira, Gabriel Monteze; Brandão, Geraldo Célio; Silva, Glenda Nicioli da; Brandão, Geraldo Célio; Endringer, Denise Coutinho; Dolabela, Maria Fâni; Souza, Gustavo Henrique Bianco de; Cardoso, Leonardo Máximo
    As quinonas são compostos químicos produzidos a partir da oxidação de fenóis, Uma de suas principais características é a presença de dois grupos carbonílicos que formam um sistema conjugado com pelo menos duas ligações duplas em um anel de seis carbonos. Entre as quinonas, as naftoquinonas se destacam como potenciais agentes antitumorais. Com base neste histórico, oito naftoquinonas da biblioteca de moléculas do Laboratório de Química Medicinal e Bioensaios da Escola de Farmácia da UFOP tiveram suas citotoxicidades testadas pelo método colorimétrico do MTT (brometo de [3-(4,5-dimetiltiazol2yl)-2,5-difenil tetrazolium]) em linhagens de carcinoma urotelial. A nafto [2,3-b] tiofen-4,9-quinona (NQ1), 8-metoxi-α-lapachona (NQ3) e a lausona (NQ8) apresentaram melhores índices de seletividade para células de carcinoma urotelial e, portanto, foram selecionadas para outros ensaios. A NQ1 apresentou índice de seletividade de 7,32; 18,16 e 10,55 respectivamente para as linhagens RT4, 5637 e T24, enquanto a NQ3 e a NQ8 apresentaram índice de seletividade respectivamente de 19,5 e 28,0 para a linhagem T24. Os cálculos foram feitos utilizando os valores de citotoxicidade obtidos para a linhagem não tumoral MRC-5 (fibroblasto humano). No ensaio de sobrevivência clonogênica, a maior concentração testada de NQ1 (2,5 µg/mL) reduziu 76, 52 e 48% a formação de clones para as linhagens RT4, 5637 e T24 respectivamente. A NQ3 reduziu 70,5% e a NQ8 reduziu 87,1% a formação de clones para a linhagem T24. Observou-se também que a NQ1 alterou a morfologia das três linhagens testadas e a NQ3 alterou a morfologia da T24, onde foi possível observar a presença de células alongadas. As três moléculas também apresentaram o efeito de diminuição no processo de migração celular. As três naftoquinonas alteraram o ciclo celular e induziram significativamente a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), que estão ligadas a danos no DNA. Em conclusão, as naftoquinas estudadas apresentaram potencial efeito antiproliferativo em linhagem tumoral de câncer de bexiga, interferindo no ciclo e na migração celular celular, possivelmente por meio de estresse oxidativo.
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    Efeitos antiproliferativos e toxicogenéticos da crisina em linhagens tumorais de bexiga com diferentes status do gene TP53.
    (2021) Lima, Ana Paula Braga; Silva, Glenda Nicioli da; Silva, Glenda Nicioli da; Dolabela, Maria Fâni; Ribeiro, Daniel Araki; Magalhães, Cíntia Lopes de Brito; Brandão, Geraldo Célio
    A atividade antitumoral da crisina, flavonoide encontrado no mel, na própolis e na Passiflora caerulea, tem sido estudada em diversos tipos de cânceres. No câncer de bexiga, seus efeitos citotóxicos já foram demonstrados, entretanto pouco se sabe sobre seu mecanismo de ação. Nesse contexto, esse trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos antiproliferativos e toxicogenéticos e os possíveis mecanismos de ação molecular da crisina em células tumorais de bexiga com diferentes status do gene TP53 (RT4 – com gene TP53 selvagem; 5637 e T24 – com gene TP53 mutado). As células foram tratadas com diferentes concentrações de crisina (10, 20, 40, 60, 80 e 100 µM) para análise de citotoxicidade, proliferação celular, sobrevivência clonogênica, efeito pró-oxidante, efeitos genotóxicos e mutagênicos, alterações morfológicas, migração celular, cinética do ciclo celular, índice de divisão nuclear, perfil de metilação global e expressão dos genes SRC, PLK1, HOXB3, mTOR, FGFR3, c-MYC e RASSF1A. Os resultados mostraram que a crisina foi citotóxica e diminuiu a proliferação celular para as três linhagens estudadas, provavelmente através da produção de espécies reativas de oxigênio e da indução de danos no DNA das células. Além disso, a crisina diminuiu significativamente a formação de colônias e a migração celular nas três linhagens, sendo que nas linhagens com TP53 mutado, esses efeitos foram acompanhados pela diminuição da expressão de HOXB3 e SRC. A crisina diminuiu a densidade celular de todas as linhagens e alterou a morfologia das linhagens com TP53 mutado. Além disso, nas linhagens com TP53 mutado, a crisina causou parada do ciclo celular na fase G2/M, acompanhado pela diminuição da expressão de PLK1. Nas células RT4 e T24, a crisina aumentou as taxas de apoptose; nas células T24, taxas significativas de necrose também foram observadas. Nas células 5637, a crisina demonstrou interferir em eventos epigenéticos, aumentando o padrão de metilação global do DNA. Ademais, na linhagem T24, a modulação negativa dos genes c-MYC, FGFR3 e mTOR também parece contribuir para os efeitos antiproliferativos da crisina. Concluindo, a crisina diminui a proliferação e a migração celular independente do status de TP53 em células tumorais de bexiga, entretanto, os efeitos sobre a morfologia, cinética do celular e expressão de genes são dependentes do status de TP53.