CIPHARMA - Mestrado (Dissertações)

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Avaliação biofarmacêutica da losartana visando subsidiar a discussão de bioisenção.
(2015) Souza, Janine Braga de; Barcellos, Neila Marcia Silva; Souza, Jacqueline de; Barcellos, Neila Marcia Silva; Souza, Jacqueline de
O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) agrupa os fármacos de acordo com as suas características de solubilidade e permeabilidade, e tem sido utilizado como ferramenta regulatória para embasar a possibilidade de isenção dos estudos de bioequivalência in vivo (bioisenção), para certos fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI). A solubilidade, a permeabilidade e dissolução são os principais fatores que controlam a absorção e logo a atividade terapêutica de um fármaco. Neste estudo, foram realizadas avaliações biofarmacêuticas para o anti-hipertensivo losartana buscando complementar informações, ainda ausentes, que possam contribuir para a definição de sua classe no SCB e para uma segura decisão sobre a possibilidade ou não de bioisenção. Foi desenvolvido e validado o método para a quantificação da losartana por CLAE nos meios que simulam o fluido gástrico simulado sem enzimas (FGSSE, pH=1,2), tampão acetato (TA, pH=4,5) e suco entérico simulado sem enzimas (SESSE, pH=6,8). Ométodo foi linear, preciso, exato e seletivo na faixa de trabalho selecionada em todos os meios tamponados e aplicado a estudos de solubilidade pelo método da agitação orbital em frasco (shake-flask) e por dissolução intrínseca. No método da agitação orbital e frasco, a losartana apresentou baixa solubilidade no meio FGSSE (pH=1,2) - razão D/S >250 mL - e no meio SESSE (pH=6,8) houve uma divergência em relação a sua classificação de acordo com as condições utilizadas. Por outro lado, no estudo de dissolução intrínseca o fármaco apresentou alta solubilidade no meio FGSSE (pH=1,2) - VDI=0,90 mg/min/cm2 - e no meio SESSE (pH=6,8), VDI=10,04 mg/min/cm2. Não foi possível obter resultados conclusivos em relação à solubilidade do fármaco no meio TA (pH=4,5). Os resultados obtidos pelos estudos de Química Quântica forneceraminformações moleculares e eletrônicas que auxiliaram no entendimento acerca da solvatação da losartana nas diferentes faixas de pH. Também foram avaliados os perfis de dissolução da losartana a partir de comprimidos revestidos disponíveis no mercado brasileiro nos meios tamponados e os excipientes destes produtos. Foi verificado que eles não apresentaram rápida dissolução (85% em 30 minutos) em nenhum dos meios tamponados avaliados. Além disso, não houve diferença estatística entre os perfis de dissolução dos produtos avaliados. Entretanto, em relação a eficiência de dissolução, foi observada diferença estatística (P<0,05) do Produto A (referência) e do Produto B (similar) em comparação ao Produto C (genérico) no meio TA (pH=4,5). No meio SESSE (pH=6,8), também houve diferença estatística do Produto A em comparação com o Produto C. Esse fato indicaria que o medicamento genérico analisado possuiria diferenças importantes na liberação e, logo, na biodisponibilidade do fármaco que poderiam estar relacionadas com a presença de um excipiente. Emrelação a permeabilidade, os dados encontrados na literatura demonstraram a baixa permeabilidade da losartana. Portanto, a losartana poderia ser um fármaco de classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) do SCB, o que inviabiliza a possibilidade de bioisenção pelas agências reguladoras.
Avaliação biofarmacêutica do cloridrato de amilorida como candidato a bioisenção.
(2016) Guimarães, Laryssa Freitas; Barcellos, Neila Marcia Silva; Souza, Jacqueline de; César, Isabela da Costa; Coutrim, Maurício Xavier; Barcellos, Neila Marcia Silva
O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) se baseia nas propriedades de solubilidade e permeabilidade de fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata (FFSOLI). O conhecimento destas características permite uma previsão da extensão e velocidade de absorção do fármaco; assim, este sistema tem sido utilizado como ferramenta para fundamentar a possibilidade de substituição de estudos in vivo por estudos in vitro, no registro de novos medicamentos, o que caracteriza a bioisenção. Este trabalho teve como objetivo contribuir para a definição da classificação biofarmacêutica do diurético cloridrato de amilorida, a fim de subsidiar uma decisão sobre a possibilidade ou não de bioisentar novos produtos contendo o referido fármaco. Para tal, foi realizado o estudo da solubilidade em equilíbrio empregando-se o método de agitação orbital em frasco e também foi identificado na literatura dados de permeabilidade que possibilitaram classificar o fármaco pelo SCB. Foi realizado ainda um estudo de dissolução, empregando 900mL de meio, aparato pá e com 50 rpm, de três produtos do mercado brasileiro contendo o cloridrato de amilorida sob a FFSOLI. Inicialmente foram desenvolvidos e validados métodos analíticos por cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE) para quantificação do cloridrato de amilorida, nos meios fluido gástrico simulado sem enzimas (FGSSE - pH 1,2), tampão acetato (TA pH - 4,5) e suco entérico simulado sem enzimas (SESSE - pH 6,8) utilizados nos estudos de solubilidade e dissolução. Os métodos apresentaram-se seletivos, lineares, precisos e exatos nas faixas de trabalho utilizadas em cada meio tamponado. O valor da solubilidade do cloridrato de amilorida encontrado nos meios FGSSE, TA e SESSE foram de 590,11 µg/mL, 3072,44 µg/mL e 168,66 µg/mL, respectivamente. A razão Dose/Solubilidade do cloridrato de amilorida foi de 8,5 mL no FGSSE, 1,6 mL no TA e 29,6 mL no SESSE. Todos os resultados foram inferiores a 250 mL confirmando, em condições adequadas, que o cloridrato de amilorida é um fármaco de alta solubilidade. Estudos in vivo disponíveis na literatura afirmam que o cloridrato de amilorida é um fármaco de alta permeabilidade com Peff jejunal de 1,6x10-4 cm/s. O estudo de dissolução mostrou que no meio FGSSE os medicamentos genérico e similar obtiveram dissolução rápida; no meio TA os três produtos apresentaram dissolução rápida e no meio SESSE, somente o similar apresentou dissolução rápida. Neste contexto, considerando que todas as agências regulatórias aceitam a bioisenção de fármacos classe I, com comprovada segurança, amplo intervalo terapêutico e farmacocinética linear, contidos em formas farmacêuticas sólidas que tenham dissolução rápida (85% em 30 minutos) pode-se inferir que novos medicamentos contendo o cloridrato de amilorida poderão ser bioisentos se cumprirem esta condição de dissolução.
Avaliação da solubilidade e permeabilidade da loratadina e desloratadina visando a classificação biofarmacêutica.
(2018) Silva, Débora dos Santos da; Souza, Jacqueline de; Barcellos, Neila Marcia Silva; Souza, Jacqueline de; César, Isabela da Costa; Coutrim, Maurício Xavier
O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), proposto em 1995, é fundamentado nos parâmetros de solubilidade e permeabilidade de fármacos e tem sido utilizado como ferramenta na decisão regulatória da substituição dos estudos de bioequivalência por testes in vitro. Devido à necessidade de estudos biofarmacêuticos para segura classificação e a discussão acerca da bioisenção, a loratadina e a desloratadina são fármacos de estudo que apresentam estreitas relações farmacocinética e estrutural entre si. Esses fatores despertaram a necessidade de um método analítico capaz de quantificá-los simultaneamente, sendo desenvolvido e validado um método por cromatografia a líquido de alta eficiência com as condições cromatográficas: C18 (150x4,6 mm, 5 μm), fluxo 1,0 ml/min, temperatura 25ºC, volume de injeção 20 μl, detecção na região do UV a 248 nm, a fase móvel foi composta por ácido acético a 0,1% em água (v/v) (A) e metanol (B) eluídos em modo gradiente (tempo (min)/% B): 0,0/5,0%; 3,0/100,0%; 5,0/100,0%; 6,0/5,0% e 7,0/5,0%. O método desenvolvido foi aplicado a estudos de solubilidade em equilíbrio pelo método da agitação orbital em frasco (shake-flask) e mostrou-se indicativo de estabilidade, sendo seletivo, linear, preciso e exato. A loratadina apresentou solubilidade dependente do pH, tendo razão dose/solubilidade de 0,59 mL, 415,0 mL e 17787, 64 mL nos meios tamponados FGSSE pH 1,2, TA pH 4,5 e FISSE pH 6,8, respectivamente. A desloratadina por sua vez apresentou alta solubilidade caracterizada com razão dose/solubidade 0,19 mL, 0,76 mL, 1,30 mL nos três meios tamponados FGSSE pH 1,2, TA pH 4,5 e FISSE pH 6,8, respectivamente. Em relação à permeabilidade, os dados da literatura compilados não compreendem estudos in vivo em humanos sadios, de forma que a partir dos dados disponíveis sugere-se que ambos os fármacos se comportem como altamente permeável, sendo a desloratadina passível de pertencer a classe I e a loratadina a classe II segundo o SCB. Nesse contexto, a desloratadina é um possível candidato a bioisenção enquanto que a loratadina não é um fármaco bioisento. A identificação e avaliação da composição dos medicamentos contendo esses fármacos isoladamente permitiu verificar a ausência de excipientes considerados críticos no processo de absorção nos medicamentos contendo 10 mg de loratadina, enquanto que duas das formulações contendo 5 mg de desloratadina apresentaram manitol em sua composição. Ao passo que esse excipiente pode afetar a biodisponibilidade dos fármacos, os estudos de bioequivalência que todos esses medicamentos foram submetidos asseguram a eficácia clínica e segurança dos mesmos.
Avaliação da solubilidade em equilíbrio e da permeabilidade in vitro da eremantolida C.
(2015) Caldeira, Tamires Guedes; Souza, Jacqueline de; Guimarães, Dênia Antunes Saúde; Araújo, Magali Benjamim de; Santos, Cláudia Gouvea dos; Souza, Jacqueline de; Barcellos, Neila Marcia Silva
Os parâmetros de solubilidade e permeabilidade intestinal estão diretamente relacionados com a biodisponibilidade oral do fármaco. Baseada nessa relação o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) visa definir testes in vitro capazes de prever o comportamento in vivo dos medicamentos, o que é extremamente útil no processo de descoberta de novos fármacos. Nesse contexto, se encontra a eremantolida C (EREC), lactona sesquiterpênica e constituinte químico ativo da Lychnophora trichocarpha Spreng. (arnica brasileira), com comprovadas atividades farmacológicas e baixa toxicidade, o que levou ao interesse de se avaliar as suas características biofarmacêuticas e, consequentemente a sua aplicação como fármaco. Os primeiros dados, obtidos in silico, sugeriram que a EREC apresenta baixa solubilidade e alta permeabilidade, uma vez que exibe cLogS = -3,83 e cLogP em torno de 2,00. Esses resultados estão em concordância com os encontrados na literatura para fármacos em geral, pois cerca de 85% destes têm valores de LogS entre -1 e -5, o que caracteriza a polaridade necessária para a solubilidade aquosa e o caráter lipofílico adequado para a passagem através da membrana. Além de cLogP equiparável ao padrão de alta permeabilidade (metoprolol). Posteriormente foi desenvolvido e validado um método por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por ultravioleta a 267 nm para a quantificação da eremantolida C nos meios TA (pH 4,5), FISSE (pH 6,8) e TF (pH 7,4). Embora tenham sido avaliados, os meios ácidos, FGSSE (pH 1,2) e tampão ácido clorídrico (pH 2,1), a EREC não apresentou estabilidade. O método se mostrou linear na faixa de concentração de 7,0-75,0 μg/mL para os dois primeiros meios, e de 7,0-60,0 μg/mL para o TF (pH 7,4), seletivo, preciso e exato. A avaliação da solubilidade e da permeabilidade in vitro veio a confirmar os dados obtidos in silico. A solubilidade da EREC, por meio da avaliação utilizando o método da agitação orbital em frasco, atingiu o equilíbrio em 32 horas apresentando valores de LogS de -4,13, -4,18 e -4,34 para os meios TA (pH 4,5), FISSE (pH 6,8) e TF (pH 7,4), respectivamente. A permeabilidade por sua vez, foi avaliada por meio do ensaio em membrana artificial paralela (PAMPA), o qual possibilita o uso de pequenas quantidades de substância, sendo o método mais utilizado no processo de descoberta de novos fármacos. Por se tratar de um novo ensaio, foi necessária a validação dos métodos para a quantificação dos fármacos padrão de baixa e alta permeabilidade: furosemida e cloridrato de propranolol, e para a eremantolida C, em um novo intervalo linear. Todos se mostraram linear, seletivo, preciso e exato, dentro do intervalo proposto, para os meios FISSE (pH 6,8) e TF (pH 7,4). Para a EREC foi encontrado o valor de permeabilidade efetiva de 30,4x10-6 cm/s o que confirma a sua alta permeabilidade, uma vez que apresentou resultado superior ao do cloridrato de propranolol (9,23x10-6 cm/s), fármaco utilizado como padrão de alta permeabilidade nos testes de PAMPA, nos quais foram utilizados o FISSE (pH 6,8) e o TF (pH 7,4) como compartimentos doador e receptor, respectivamente. Dessa forma, a medida da permeabilidade juntamente com a solubilidade permite predizer a absorção gastrointestinal de substâncias candidatas a fármacos, como a eremantolida C.
Avaliação da toxicidade aguda do antimônio trivalente : formas livres ou lipossomal associadas ou não à administração de ácido ascórbico.
(2013) Licio, Carolina Souza Andrade; Barcellos, Neila Marcia Silva; Teixeira, Mônica Cristina; Raposo, Nádia Rezende Barbosa; Rezende, Simone Aparecida; Barcellos, Neila Marcia Silva
Compostos antimoniais são utilizados no tratamento das Leishmanioses, porém há lacunas importantes a respeito dos seus mecanismos de ação e toxicidade. Formulações lipossomais foram desenvolvidas objetivando promover menor toxicidade e maior eficácia desses compostos. Visando dar continuidade aos trabalhos anteriores de nosso grupo de pesquisa com o SbIII na forma lipossomal e com a potencial ação cardioprotetora do ácido ascórbico (AA) quando associado ao SbIII, este trabalho avaliou a toxicidade aguda não clínica de duas formulações lipossomais de SbIII, convencional (LCSbIII) e peguilada (LPSbIII) associadas ou não à administração de AA, após sua administração por via intraperitoneal (IP), em camundongos Swiss. As preparações lipossomais foram realizadas pelo método de congelamento/descongelamento, seguido de extrusão. Para quantificação do SbIII nessas formulações realizou-se a revalidação de um método analítico por ICP-OES. O percentual de encapsulação obtido foi de, aproximadamente, 15% para LCSbIII e de 14% para LPSbIII . Em média, os tamanhos das partículas foram de 170 a 230 nm, para ambas as formulações, com índice de polidispersão inferior a 0,3. LPSbIII foi mais estável por 30 dias e apresentou perfil de liberação in vitro mais lento. Para determinação da dose limite (DL) de SbIII utilizou-se o método do “Teste de Doses Fixas” (TDF), no qual foram utilizadas as doses: 17, 18, 19 e 20 mg.kg-1. A dose única de 18 mg.kg-1 (DL) de SbIII livre induziu claros sinais de toxicidade e alterações histopatológicas qualitativas. No estudo de toxicidade aguda, as administrações de SbIII livre e SbIII+AA induziram perda de peso corporal nos animais, mortalidade significativa e sinais clínicos de toxicidade, como: ataxia, piloereção, tremores, convulsões e elevados níveis de ALT, AST e fosfatase alcalina. Nesses grupos, observou-se degeneração celular, presença de pigmentos de hemossiderina e necrose tecidual no fígado. Também foram observadas esclerose glomerular nos rins e necrose no baço. Em geral, os lipossomas reduziram a frequência e a intensidade dos sinais clínicos de toxicidade, além de não ter sido observada a presença de mortalidade. Lesões histológicas de maior gravidade também não foram observadas nos tratamentos lipossomais. Nos diferentes grupos estudados não foram observadas alterações importantes nas análises de hemácias, hematócrito, monócitos e neutrófilos. A associação da administração de AA com SbIII, nas formas livre ou lipossomais, não produziu efeito protetor em fígado, baço e rins contra a toxicidade desse semimetal nas condições experimentais avaliadas. Porém, os seus efeitos tóxicos foram reduzidos com a utilização dos lipossomas convencionais e peguilados.
Avaliação da toxicidade do antimoniato de meglumina.
(Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto., 2008) Kato, Kelly Cristina; Barcellos, Neila Marcia Silva
No Brasil, o antimoniato de meglumina, medicamento à base de antimônio, é o fármaco de primeira escolha na terapêutica da leishmaniose. O alto custo do tratamento é um desafio que deve ser ultrapassado e que justifica a busca por alternativas terapêuticas. Assim, a disponibilidade de produtos sintéticos pode facilitar economicamente estudos de fármacos antimoniais pentavalentes e propiciar o desenvolvimento de novos medicamentos; por isto dois simples e eficientes métodos de obtenção de antimoniato de meglumina, utilizando como fonte de antimônio V SbCl 5 (produto AM) ou KSb (OH) 6 (produto AM1), foram desenvolvidos por Demicheli e cols. (1999-PI 9907575-0 e 2001-PI 0106305-7), e vêm sendo aplicados em diferentes estudos, uma vez que a análise dos mesmos mostrou similaridade com o fármaco comercial (Glucantime®) (Demicheli et al., 2003). No entanto, mesmo sendo os antimoniais fármacos empregados a muito tempo no tratamento da leishmaniose mostrando elevada efetividade, induzem efeitos adversos após sua aplicação, tais como: anormalidades no eletrocardiograma e nos níveis de transaminases, pancreatite e nefrotoxicidade. Neste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar a toxicidade pancreática, hepática, renal e cardíaca, do antimoniato de meglumina obtido por diferentes rotas sintéticas: SbCl 5 (AM) e KSb (OH) 6 (AM1) e comercial (GLUC), no modelo ratos Wistar através de dosagens bioquímicas de amilase, AST, ALT, fosfatase alcalina, dosagens urinárias de sódio, potássio e proteínas, depuração de creatinina e CKMB; análise de ECG e PA; além de análise histológica dos órgãos em dois protocolos de administração dos fármacos: A: sub-agudo no qual os animais receberam 50 mg SbV/kg/dia VIP por até 30 dias,e foram realizadas análises nos dias 3, 7, 15 e 30 dias; e B: protocolo agudo no qual dose única de 500 mg de SbV/kg, foi administrada VIV. Inicialmente, para caracterização dos fármacos foram realizados doseamentos de SbIII e potássio residuais. Os resultados mostraram que os teores de Sb III nos fármacos AM, AM1 e GLUC, foram de 0,2%; 0,011% e 0,12% e de potássio 39,0; 113,0 e 10,2 mmol/L, respectivamente.A avaliação da toxicidade pancreática mostrou que AM, AM1 e GLUC, induziram alterações crescentes no teor de amilase, porém microscopicamente, apenas no tratamento agudo, pequena congestão celular pode ser identificada; estes resultados indicaram apenas indução de leve toxicidade pancreática nas condições experimentais empregadas. A avaliação hepática mostrou elevação sérica de AST induzida pelo tratamento com GLUC por 30 dias (423,2 U/L) em relação ao grupo controle (155,7 U/L) bem como de fosfatase alcalina induzida pelo tratamento por 15 e 30 dias com AM (231,8 e 260,0 U/L, respectivamente) em relação ao grupo controle (163,3 e 183,2 U/L), possíveis indicativos de toxicidade sub-aguda induzida pelos fármacos. No entanto, a análise histológica, não revelou alterações significativas, exceto por leve congestão hepática na administração aguda. Quanto à avaliação renal foi observada leve alteração de parâmetros bioquímicos: aumento significativo na variação de potássio (AM-15 (60,9%); AM1- 3 (45,0%) e 15 (44,2%) e GLUC-3 (40,4%) e 7 dias (53,6%) e sódio (AM- 15 dias (163,8%) em relação ao grupo controle que mostrou para variação de potássio em 3, 7 e 15 dias (-12,6%, -15,7% e -9,6% respectivamente) e para sódio (-0,6%). Já análise histológica apresentou também leve congestão tecidual apenas no tratamento agudo. Estes resultados foram considerados indicativos da não ocorrência de lesões renais). A avaliação cardiovascular não revelou diferenças significativas nas dosagens bioquímicas de CKMB em ambos os protocolos estudados e a análise histológica apresentou apenas leve congestão após administração em dose única no protocolo agudo, assim como nos outros órgãos. Já os sinais de ECG, obtidos após administração por até 30 dias dos fármacos estudados, protocolo sub-agudo, não mostraram diferenças significativas para o intervalo PR e para o complexo QRS houve diferença significativa apenas para AM1 após 15 dias (AM1 28,8% e AM cont 23,1%). Já o intervalo QT apresentou aumento significativo nos tempos de 15 (AM 89,3% e AM cont 71,8%). e 30 (AM 88,4% e AM cont 72,2%). dias para o AM e nos tempos 7 (AM1 103,2% e AM1 cont 84,0%). e 15 (AM1 115,1% e AM1cont 92,2%). dias para o AM1; não tendo sido observada diferença significativa para o GLUC, embora sua administração tenha induzido a aumentos da ordem de 10% neste parâmetro. Quanto à avaliação de QTc, foram observados aumentos significativos: induzidos por AM em todos os tempos avaliados sendo observado os seguintes valores para o período controle e após administração: 131,0% e 161,8% para o tempo de 3 dias; 137,5% e 158,8% para 7 dias; 138,4% e 166,2% para 15 dias e 135,6% e 135,6 % para 30 dias.. e após 7 dias de administração do AM1 (AM1 181,7% e AM1 cont 157,4%). Por outro lado, a avaliação destes parâmetros cardiovasculares após administração de dose única de 500 mg/Kg, no protocolo agudo, não induziu variações significativas em nenhum parâmetro de ECG analisado. Os dados obtidos de pressão arterial (PA) e freqüência cardíaca (FC) no protocolo sub-agudo mostraram, respectivamente, significativa queda da PA induzida por AM1 no tempo 15 dias (PAS 63,0 e PAD 47,4 mmHg) em relação ao grupo controle (PAS 103,8 e PAD 67,2 mmHg),. e significativa bradicardia induzida por AM no tempo de 15 dias (AM 392 bpm e AMcont 432 bpm). Estes resultados mostram que os fármacos AM, AM1 e GLUC não induziram danos cardíacos significativos, indicando relativa segurança na utilização destes nas condições estudadas.Os dados obtidos neste estudo mostraram correlação de toxicidade hepática, renal e cardíaca com o fármaco AM que apresentou maior teor residual de SbIII (0,2%) e correlação de toxicidade renal e cardíaca com o fármaco AM1 que apresentou maior teor residual de potássio (113 mmol/L). No entanto, a análise conjunta dos dados das análises bioquímica, histológica e de alterações de ECG e PA, revelaram uma similaridade e relativa segurança na administração de AM, AM1 e GLUC tanto no protocolo sub-agudo onde foi utilizada a dose de 50 mg SbV/kg/dia por até 30 dias, quanto no protocolo agudo, onde uma dose dez vezes maior (500 mg SbV/kg) foi avaliada, uma vez que não houveram dados que evidenciassem lesões pancreáticas, hepáticas, renais ou cardiovasculares nessas condições experimentais
Candesartana cilexetila : um candidato a bioisenção e ao programa farmácia popular do Brasil?
(2017) Campos, Débora Priscila de; Souza, Jacqueline de; Barcellos, Neila Marcia Silva; Fernandes, Christian; Gurgel, Leandro Vinícius Alves; Souza, Jacqueline de
O Programa Farmácia Popular do Brasil foi desenvolvido pelo Ministério da Saúde com o intuito de ampliar o acesso da população a medicamentos considerados básicos e essenciais e atualmente distribui gratuitamente medicamentos, preferencialmente genéricos, para o tratamento da hipertensão arterial. Dentre eles encontra-se a losartana, membro da classe dos antagonistas dos receptores de angiotensina II. Porém, diversos estudos publicados demonstraram a superioridade de outros representantes desta classe sobre a losartana, especialmente a candesartana cilexetila, um pró-fármaco. Para propor a inserção da candesartana cilexetila no Programa, contribuir para o registro de novos medicamentos genéricos do pró-fármaco e avaliar a sua solubilidade em condições fisiológicas, visto que dados da literatura a este respeito são controversos, o presente trabalho visa avaliar a solubilidade e permeabilidade da candesartana cilexetila, bem como, sua dissolução a partir de produtos sob a forma farmacêutica comprimidos, comparando os resultados experimentais com as informações obtidas da literatura e da Química Quântica para subsidiar sua classificação de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Para tal foi desenvolvido e validado um método por cromatografia à líquido de alta eficiência empregando coluna C18 (50 x 4,6 mm d.i., 5,0 μm), fase móvel composta por acetonitrila e água acidificada com ácido acético 0,1 % (60:40 v/v), vazão de 1,2 mL/min e detector de fluorescência. O método demonstrou ser seletivo, linear nas faixas de 0,4-1,4 μg/mL (pH 1,2), 0,5-1,8 μg/mL (pH 6,8) e 1,0-25,0 μg/mL (pH 6,8 com polissorbato 20), preciso, exato e robusto quando mantidas as condições cromatográficas demonstrando assim ser adequado para a quantificação do pró-fármaco nos testes de solubilidade e dissolução. A solubilidade em equilíbrio da candesartana cilexetila foi avaliada em meios tamponados no intervalo de pH entre 1,2 e 6,8 sendo de 0,42 μg/mL no meio pH 1,2 e 0,66 μg/mL no meio pH 6,8. A razão entre a maior dose terapêutica e a solubilidade proporcionaram os valores 76.190,48 mL e 48.484,85 mL, que apontaram a candesartana cilexetila como de baixa solubilidade. Os resultados da Química Quântica demonstraram que dois grupos principais estão envolvidos na solvatação da candesartana cilexetila, o benzimidazol e o tetrazol-bifenil. A biodisponibilidade absoluta de 14 % relatada na literatura para o fármaco permite classificar a candesartana cilexetila como de baixa permeabilidade. Desta forma podendo inferir que o pró-fármaco pertence à classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, o que inviabiliza a possibilidade de bioisenção de novos produtos. No mercado nacional são encontrados 15 medicamentos contendo candesartana cilexetila na dose de 16 mg, a maioria dos produtos possui o excipiente polietilenoglicol que conhecidamente apresenta efeito inibidor sobre a glicoproteína-P, podendo deste modo interferir na sua absorção, por competir com o sítio de ligação desta proteína de membrana. Destes 15 medicamentos, dois (referência e genérico) foram selecionados e comparados quanto aos perfis de dissolução, que demonstraram ser estatisticamente diferentes, p < 0,05. Quanto ao Programa Farmácia Popular do Brasil, foi realizado um levantamento bibliográfico a respeito do seu histórico e critérios utilizados para a inclusão de produtos no elenco de medicamentos distribuídos e espera-se com estes dados contribuir para a sua ampliação ou avaliação da possibilidade ou não de inserir a candesartana cilexetila neste elenco.
Classificação biofarmacêutica do cloridrato de fexofenadina e avaliação das condições para estudos de dissolução da suspensão oral.
(2017) Rosa, Lorena de Sousa; Souza, Jacqueline de; Marinho, Flávia Dias Marques; Porta, Valentina; Barcellos, Neila Marcia Silva; Souza, Jacqueline de
O objetivo do presente trabalho foi realizar estudos de dissolução para o cloridrato de fexofenadina na forma farmacêutica suspensão oral e avaliar os dados de solubilidade e permeabilidade para elucidar a sua classificação biofarmacêutica. Para tanto, foi desenvolvido um método por cromatografia a líquido de alta eficiência para quantificação do fármaco aplicado aos estudos de dissolução e solubilidade. O método, validado de acordo com o estabelecido na resolução 899/2003 da Anvisa, compunha-se de fase móvel tampão fosfato de sódio 25mM pH 6,8: acetonitrila (68:32 v/v), coluna Zorbax Eclipse® C18, fluxo 1mL.min-1 , temperatura de 30 °C e volume de injeção de 20μL. O estudo de solubilidade foi desenvolvido utilizando o método da agitação orbital em frasco, à temperatura de 37 °C±1 °C e agitação de 100 rpm por 12h nos meios tamponados compostos de ácido clorídrico pH 2,0, acetato pH 4,5 e fosfato pH 6,8. Esses mesmos meios foram utilizados no desenvolvimento do teste de dissolução. Nesse ensaio, 5mL da suspensão oral de cloridrato de fexofenadina foram inseridos em cubas contendo 900mL dos meios, com auxílio de seringas de vidro as quais foram pesadas cheias e após esvaziadas. O ensaio foi realizado com uso do aparelho pá, a 37°C ± 0,5 °C, nas velocidades de agitação 25 e 50 rpm. Alíquotas de 5mL foram coletadas, com reposição de mesmo volume de meio, filtradas em membranas PVDF de 0,45μm e quantificadas, sem diluição. Os dados relativos à permeabilidade do fármaco foram obtidos por meio de pesquisa bibliográfica em bases de dados científicas. Os excipientes da formulação da suspensão oral foram catalogados e classificados quanto à sua função, e suas interferências na dissolução foram pesquisadas na literatura científica. O estudo de solubilidade indicou que o cloridrato de fexofenadina é um fármaco de baixa solubilidade, com razão dose/solubilidade de 326,55mL no tampão pH 2,0; para o tampão pH 4,5, 2.456,33mL; e para o tampão pH 6,8, 1.021,16mL. No estudo de dissolução, a velocidade de rotação de 25rpm foi mais adequada para rotina no controle de qualidade. A forma de inserção da amostra tem grande influência na homogeneidade dos perfis de dissolução. Pode ser estabelecido como critério de aceitação a cedência de 85% em 30 min com base nos resultados obtidos e no tempo de esvaziamento gástrico. A dissolução ocorreu adequadamente no tampão ácido clorídrico pH 2,0 e provavelmente não seria uma etapa limitante da absorção da fexofenadina a partir da suspensão. Observou-se que dois excipientes da formulação podem ter auxiliado no aumento da dissolução. Quanto à permeabilidade, o cloridrato de fexofenadina foi considerado pouco permeável, assim, pertence à classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica.
Desenvolvimento e validação de um método bioanalítico para estudos de farmacocinética e biodistribuição do fármaco anti-chagásico benznidazol em modelo murino.
(2015) Melo, Luísa Helena Perin de; Carneiro, Cláudia Martins; Vieira, Paula Melo de Abreu; Carneiro, Cláudia Martins; Peccinini, Rosângela Gonçalves; Vieira Filho, Sidney Augusto; Barcellos, Neila Marcia Silva
O benznidazol (BNZ) é o único fármaco empregado no tratamento da doença de Chagas no Brasil. Parte da ineficiência do BNZ pode estar relacionada a sua distribuição inadequada entre os tecidos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi monitorar e avaliar os perfis farmacocinéticos do BNZ em amostras de plasma e tecidos de camundongos. Para isso foi desenvolvido e validado um método bioanalítico utilizando CLAE-UV destinado a quantificar o BNZ e o padrão interno em matrizes biológicas previamente tratadas pela extração líquido-líquido com acetato de etila e validado de acordo com as especificações da European Medicines Agency – Science Medicines Health (EMEA). O método desenvolvido foi linear na faixa de concentração de 0,1 a 100,0 μg/mL para o baço, cérebro, coração, cólon, duodeno, plasma, pulmão e rim e 0,2 a 100,0 μg/mL para estômago e fígado e demonstrou ser sensível com resultados precisos e exatos. Além disso, constatou-se a estabilidade do BNZ ao ser submetido a diferentes condições de manipulação exigidas pelo método. Para os estudos de farmacocinética e biodistribuição foram utilizados cinquenta camundongos Swiss, fêmeas, com trinta dias de idade, necropsiados nos tempos de 0,16; 0,33; 0,50; 0,75; 1; 2; 3; 4; 5 e 6 hs após a administração, por gavagem, de uma dose única de 100 mg/kg de BNZ, após jejum de doze horas. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados aplicando o modelo monocompartimental. A absorção do BNZ foi relacionada com os dados de área sob a curva (ASC), concentração plasmática máxima (Cmáx) e o tempo para atingir a concentração máxima (tmáx). A distribuição reversível do fármaco da circulação para os tecidos e órgãos foi relacionada ao volume de distribuição (Vd/F). O metabolismo do fármaco foi representado pela meia-vida de eliminação (t1/2β) e sua excreção pelo Clearance (Cl/F). Além disso, foi calculado o tempo médio de residência (TMR). Os parâmetros farmacocinéticos confirmam a rápida absorção do BNZ, quando administrado por via oral e os parâmetros de biodistribuição demonstraram que, em geral, apesar das concentrações nos órgãos terem sido diferentes, a t½β e o TMR foram semelhantes: plasma (Cmáx=41,61μg/mL; tmáx=0,83h; MRT=3,86h; t1/2β=2,03h; Vd/F=38,81mL; Cl/F=13,29mL/h), estômago (Cmáx=127,95 μg/mL; tmáx=0,67h e MRT=2,66h), pulmão (Cmáx=34,58μg/mL; tmáx=0,63h e MRT =2,74h), coração (Cmáx=21,68μg/mL; tmáx=0,67h e MRT =2,42h), cólon (Cmáx=18,11 μg/mL; tmáx=0,67h e MRT =2,03h) baço (Cmáx=27,73μg/mL; tmáx=0,58h e MRT =1,79h), duodeno (Cmáx=8,48μg/mL; tmáx=0,83h e MRT =2,14h), cérebro (Cmáx=12,39 μg/mL; tmáx=0,75h e MRT =2,01h), rim (Cmáx=6,98μg/mL; tmáx=0,49h e MRT =2,00h) e fígado (Cmáx=1,76μg/mL; tmáx=0,75h e MRT 3,41h). A biodistribuição do BNZ ocorre de maneira ampla, atingindo altas concentrações inclusive nos órgãos de maior relevância na infecção pelo Trypanosoma cruzi, coração e cólon.
Solubilidade em equilíbrio pelo método da agitação orbital em frascos : padronização e definição dos fármacos controle.
(2014) Monteiro, Patrícia Fernanda; Souza, Jacqueline de; Barcellos, Neila Marcia Silva; Serra, Cristina Helena dos Reis; Marinho, Flávia Dias Marques; Souza, Jacqueline de
A solubilidade de um fármaco nos líquidos biológicos é fator primordial para sua absorção e atividade terapêutica. O método da agitação orbital em frasco (shake-flask) para avaliação da solubilidade de fármacos é o mais aceito e recomendado pelas entidades reguladoras. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) propõe o agrupamento dos fármacos em quatro classes de acordo com sua solubilidade em condições fisiológicas e permeabilidade nas membranas biológicas. Para correta classificação dos fármacos, de acordo com o SCB, é importante a disponibilidade de dados confiáveis de solubilidade e permeabilidade. Os dados de solubilidade e as informações advindas do SCB podem ser empregados para decisão quanto à bioisenção de novos produtos. É importante ressaltar que ainda não existem, na literatura científica, protocolos padronizados do método da agitação orbital em frascos empregando fármacos de alta e baixa solubilidade. Por consequência, muitos dados disponíveis apresentam grande discrepância, devido às diferentes condições experimentais empregadas nos testes. Neste estudo foi selecionado como fármaco controle de baixa solubilidade a nimesulida e, como controle de alta solubilidade, o propranolol. Foi desenvolvido e validado um método analítico por cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE) com detecção por ultravioleta, para quantificação de nimesulida, e um método por CLAE para quantificação de propranolol com detecção por fluorescência, em cada um dos meios tamponados que mimetizam as condições fisiológicas do TGI (fluido gástrico simulado sem enzimas (FGSSE pH 1,2), tampão acetato (TA pH 4,5) e suco entérico simulado sem enzimas (SESSE pH 6,8)). Os métodos foram validados e mostraram serem seletivos, lineares, precisos, exatos e robustos. Posteriormente, foram avaliadas as solubilidades da nimesulida e propranolol utilizando o método da agitação orbital em frascos, com as condições do teste ajustadas. Em seguida, foram selecionadas e analisadas condições experimentais do método (quantidade do excesso de matéria prima, temperatura, velocidade de agitação e volume da alíquota retirada) que poderiam afetar as avaliações das solubilidades dos fármacos. A análise da influência de cada condição experimental foi realizada variando-se um parâmetro experimental por vez, mantendo-se os outros constantes. Foram comparadas as médias das solubilidades em equilíbrio das avaliações de solubilidade pela estatística t de Student, (α = 0,05). Como principais resultados foram obtidos, para ambos os fármacos, que a temperatura empregada durante o teste deve ser rigorosamente controlada, pois esse parâmetro afetou os resultados de solubilidade. A velocidade de agitação de 150 rpm promoveu rápida obtenção do equilíbrio entre as fases. Para o fármaco de baixa solubilidade, a quantidade do excesso de matéria prima, demonstrou ser um parâmetro crítico, dessa forma recomenda-se a utilização de pequeno excesso. A partir dos resultados desse estudo, foram obtidas as principais recomendações para avaliação da solubilidade de fármacos pelo método da agitação orbital em frascos.
Valsartana : um candidato a bioisenção?
(2017) Castro, Lara Maria Lopes de; Barcellos, Neila Marcia Silva; Souza, Jacqueline de; Fernandes, Christian; Vieira Filho, Sidney Augusto; Barcellos, Neila Marcia Silva
Para comprovação da possibilidade de intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares com o referência, estes devem passar por estudos in vivo de bioequivalência. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) é utilizado como ferramenta regulatória, visando a possibilidade de substituição destes estudos in vivo por estudos in vitro (bioisenção). A valsartana, fármaco anti-hipertensivo da classe dos antagonistas de angiotensina II (ARA II), apresenta ampla divergência quanto a sua classificação segundo o SCB. Assim, este trabalho visa a obtenção de informações para a definição de sua classificação e, consequentemente, segura discussão sobre a possibilidade ou não de sua bioisenção. Um método por CLAE empregando coluna C18, fase móvel composta por acetonitrila: ácido acético 0,1% (v/v) em água (52: 48), fluxo de 1,0 mL/min foi desenvolvido para a quantificação da valsartana nos meios: fluido gástrico simulado sem enzimas FGSSE (pH=1,2), tampão acetato TA (pH=4,5) e suco entérico simulado sem enzimas SESSE (pH=6,8). Foram validados dois intervalos de concentração devido a diferentes estudos, que demonstraram seletividade, linearidade entre 2 a 12 μg/mL (pH=1,2), 10 a 60 μg/mL (pH=4,5) e 10 a 400 μg/mL (pH=6,8) (Intervalo 1) e 0,5 a 6 μg/mL (pH=1,2) e 2 a 40 μg/mL (pH=4,5) (Intervalo 2), precisão (DPR < 5%) e exatidão de 95 a 105%. A solubilidade foi determinada pelo método da agitação orbital em frascos (em equilíbrio) e por dissolução intrínseca (cinética). De acordo com os resultados obtidos com o primeiro método a valsartana apresentou alta solubilidade (9,21 mg/mL) no meio SESSE (pH=6,8), sendo a razão entre a maior dose (320 mg) e a solubilidade D/S < 250 (34,75) e baixa solubilidade nos meios FGSSE pH=1,2 (0,08 mg/ mL) e TA pH=4,5 (1,23 mg/mL), com razão D/S ≥ 250 (3991,60 e 259,48, respectivamente). Os resultados obtidos por ambos os métodos foram equivalentes. A velocidade de dissolução intrínseca (VDI) foi de 0,6073 mg/min/cm2 no meio SESSE (pH=6,8), 0,0074 mg/min/cm2 no FGSSE (pH=1,2) e 0,0726 mg/min/cm2 no TA (pH=4,5). Foram avaliados os perfis de dissolução de três produtos contendo valsartana disponíveis no mercado brasileiro. Somente os produtos A (referência) e C (similar) no meio SESSE (pH=6,8) apresentaram dissolução muito rápida (85% em 15 minutos) e não houve diferença significativa entre eles. Dados de permeabilidade in vivo e in vitro foram identificados por revisão da literatura; a permeabilidade in silico foi determinada pelos programas computacionais Molinspiration e MarvinSketch. De acordo com estes dados, considerando principalmente os estudos in vivo, em que a fração absorvida foi < 85%, a valsartana foi definida como de baixa permeabilidade. Assim, os resultados obtidos levam à conclusão de que a valsartana é classificada como fármaco classe IV do SCB (baixa solubilidade e permeabilidade), não sendo um fármaco candidato a bioisenção.

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Browsing CIPHARMA - Mestrado (Dissertações) by Author "Barcellos, Neila Marcia Silva"

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