Avaliação da associação de benzonidazol e itraconazol no tratamento de camundongos infectados com clones de Trypanossoma cruzi de grupos genéticos distintos : eficácia terapêutica e farmacocinética.
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Date
2011
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Abstract
O perfil de resistência de clones de Trypanosoma cruzi pertencentes a grupos genéticos
distintos em relação ao benzonidazol (BNZ) e itraconazol (ITC) foi anteriormente demonstrado
em camundongos. Considerando que a associação de fármacos tem sido mais eficiente no
tratamento de diversas infecções, o objetivo deste estudo foi avaliar a associação BNZ + ITC na
quimioterapia experimental da doença de Chagas, considerando a variabilidade genética do
parasito e sua correlação com a resistência ao tratamento etiológico. Foram utilizados
camundongos Swiss infectados via IP com 10x103
tripomastigotas sanguíneos de três estoques
clonais pertencentes aos grupos genéticos TcI (P209 Cl1), TcV (BUG2149 Cl10) e TcII (IVV Cl4).
Dez dias pós-inoculação e confirmação da infecção, os animais foram tratados via oral com 100
mg/Kg de cada composto durante 20 e 60 dias para o BNZ e ITC respectivamente, inclusive na
associação dos fármacos. A avaliação da eficácia terapêutica foi feita por até 110 dias póstratamento por exame de sangue a fresco (ESF), hemocultura (HC), PCR e ELISA. Foram
considerados curados os animais que apresentaram todos os exames negativos. O tratamento
com BNZ + ITC reduziu significativamente a parasitemia além de outros parâmetros a ela
relacionados nos três grupos experimentais. Os índices de cura entre os grupos tratados com
BNZ, ITC e BNZ + ITC foram comparados. O tratamento com BNZ + ITC resultou em eficácia
terapêutica significativamente maior em relação ao BNZ e ITC isoladamente nos animais
infectados pelos três clones estudados. Os índices de cura seguiram a mesma tendência dos
tratamentos isolados e apresentaram correlação com a distância filogenética entre os clones de
T. cruzi estudados. Um método bioanalítico empregando CLAE com detecção UV precedido de
extração líquido-líquido do BNZ e ITC contidos em amostras plasmáticas de animais tratados foi
desenvolvido pela primeira vez. O método foi validado de acordo com as especificações do FDA
e ANVISA, mostrando-se adequado para ser aplicado ao monitoramento farmacocinético no
modelo murino. Os perfis plasmáticos dos fármacos administrados simultaneamente em
regime de dose única revelaram significativa diminuição da concentração plasmática máxima
(Cmax) do BNZ e significativo aumento do seu tempo de meia-vida de eliminação (t½β) em
comparação à monoterapia. Estes resultados sugerem que o aumento da eficácia do BNZ + ITC
não se limita apenas aos distintos mecanismos de ação dos fármacos, mas também à interação
farmacocinética entre eles, na qual o ITC potencializa o efeito do BNZ por prolongar sua meiavida e consequentemente aumentar sua biodisponibilidade para melhor ação terapêutica.
Description
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
Keywords
Citation
SILVA, R. M. da. Avaliação da associação de benzonidazol e itraconazol no tratamento de camundongos infectados com clones de Trypanossoma cruzi de grupos genéticos distintos: eficácia terapêutica e farmacocinética. 2011. 117 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2011.