Avaliação da associação de benzonidazol e itraconazol no tratamento de camundongos infectados com clones de Trypanossoma cruzi de grupos genéticos distintos : eficácia terapêutica e farmacocinética.

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dc.contributor.advisorLana, Marta dept_BR
dc.contributor.authorSilva, Rodrigo Moreira da
dc.date.accessioned2015-01-20T15:33:24Z
dc.date.available2015-01-20T15:33:24Z
dc.date.issued2011
dc.descriptionPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.pt_BR
dc.description.abstractO perfil de resistência de clones de Trypanosoma cruzi pertencentes a grupos genéticos distintos em relação ao benzonidazol (BNZ) e itraconazol (ITC) foi anteriormente demonstrado em camundongos. Considerando que a associação de fármacos tem sido mais eficiente no tratamento de diversas infecções, o objetivo deste estudo foi avaliar a associação BNZ + ITC na quimioterapia experimental da doença de Chagas, considerando a variabilidade genética do parasito e sua correlação com a resistência ao tratamento etiológico. Foram utilizados camundongos Swiss infectados via IP com 10x103 tripomastigotas sanguíneos de três estoques clonais pertencentes aos grupos genéticos TcI (P209 Cl1), TcV (BUG2149 Cl10) e TcII (IVV Cl4). Dez dias pós-inoculação e confirmação da infecção, os animais foram tratados via oral com 100 mg/Kg de cada composto durante 20 e 60 dias para o BNZ e ITC respectivamente, inclusive na associação dos fármacos. A avaliação da eficácia terapêutica foi feita por até 110 dias póstratamento por exame de sangue a fresco (ESF), hemocultura (HC), PCR e ELISA. Foram considerados curados os animais que apresentaram todos os exames negativos. O tratamento com BNZ + ITC reduziu significativamente a parasitemia além de outros parâmetros a ela relacionados nos três grupos experimentais. Os índices de cura entre os grupos tratados com BNZ, ITC e BNZ + ITC foram comparados. O tratamento com BNZ + ITC resultou em eficácia terapêutica significativamente maior em relação ao BNZ e ITC isoladamente nos animais infectados pelos três clones estudados. Os índices de cura seguiram a mesma tendência dos tratamentos isolados e apresentaram correlação com a distância filogenética entre os clones de T. cruzi estudados. Um método bioanalítico empregando CLAE com detecção UV precedido de extração líquido-líquido do BNZ e ITC contidos em amostras plasmáticas de animais tratados foi desenvolvido pela primeira vez. O método foi validado de acordo com as especificações do FDA e ANVISA, mostrando-se adequado para ser aplicado ao monitoramento farmacocinético no modelo murino. Os perfis plasmáticos dos fármacos administrados simultaneamente em regime de dose única revelaram significativa diminuição da concentração plasmática máxima (Cmax) do BNZ e significativo aumento do seu tempo de meia-vida de eliminação (t½β) em comparação à monoterapia. Estes resultados sugerem que o aumento da eficácia do BNZ + ITC não se limita apenas aos distintos mecanismos de ação dos fármacos, mas também à interação farmacocinética entre eles, na qual o ITC potencializa o efeito do BNZ por prolongar sua meiavida e consequentemente aumentar sua biodisponibilidade para melhor ação terapêutica.
dc.description.abstractenThe resistance profiles of Trypanosoma cruzi clonal stocks from different genetic groups in relation to benznidazole (BNZ) and itraconazole (ITC) were previously demonstrated in mice. Taking into account that the drug combination has been more effective on treatment of various infections, the aim of this study was to evaluate the association BNZ + ITC in experimental chemotherapy of Chagas disease, considering the genetic variability of the parasite and its correlation with the therapeutic resistance to etiological treatment. Swiss mice infected via IP with 10,000 blood trypomastigotes of three clonal stocks from the genetic groups TcI (P209 Cl1) TcV (BUG2149 CL10) and TcII (IVV CL4) were used. Ten days after inoculation the infected animals were orally treated with 100 mg/kg of each compound for 20 and 60 days for the BNZ and ITC, respectively, including the scheme of drug association. The evaluation of treatment efficacy was carried out until 110 days post-treatment by fresh examination (ESF), hemoculture (HC), PCR and ELISA. Animals that showed all negative examinations were considered cured. The treatment with BNZ + ITC reduced significantly the parasitemia and other related parameters of the three experimental groups. The index of cure obtained with BNZ, ITC and BNZ + ITC treatments were compared. The treatment with BNZ + ITC resulted in significant higher therapeutic efficacy in relation to BNZ and ITC administered separately in the groups infected with the three clones studied. The index of cure followed the same tendency of the isolated treatments and showed correlation with the phylogenetic distance between the clones of T. cruzi studied. A bioanalytical method using HPLC-UV with liquid-liquid extraction of the drugs in the plasmatic samples from animals treated was first developed. This method was validated according to the specifications of FDA and ANVISA and was suitable for its application in pre-clinical monitoring in murine model. The pharmacokinetic profiles of the drugs simulneously administered in single dose regimen showed significant decrease of maximum plasma concentration (Cmax) of BNZ and its significant increase of half-life of elimination (t½β ) in relation to monotherapy. These results suggest that the increase of the effectiveness of the associated chemotherapy (BNZ + ITC) is not limited only to the distinct mechanisms of action of the drugs involved, but also due to the pharmacokinetic interaction between them, in which the ITC enhances the effect of BNZ and its half-life time and thereby increasing its bioavailability for better therapeutic action.
dc.identifier.citationSILVA, R. M. da. Avaliação da associação de benzonidazol e itraconazol no tratamento de camundongos infectados com clones de Trypanossoma cruzi de grupos genéticos distintos: eficácia terapêutica e farmacocinética. 2011. 117 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2011.pt_BR
dc.identifier.urihttp://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/4281
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.titleAvaliação da associação de benzonidazol e itraconazol no tratamento de camundongos infectados com clones de Trypanossoma cruzi de grupos genéticos distintos : eficácia terapêutica e farmacocinética.pt_BR
dc.typeDissertacaopt_BR
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CIPHARMA - Mestrado (Dissertações)